坚持30年原创 这个团队从源头遏制“超级细菌”

近年来，关于“超级细菌”的报道屡见不鲜，它不再只是医务工作者的担忧，已然成为一个全球共同面临的严峻挑战。面对日益加剧的超级细菌耐药感染趋势，近期世卫组织发布了以金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等为代表的15类“高毒力、高致亡超级细菌”清单。

面对来势汹汹的“超级细菌”，我国也于2016年及2022年先后制定了两版《遏制微生物耐药国家行动计划》，同时将应对微生物耐药列入《中华人民共和国生物安全法》。在陆军军医大学，邹全明教授带领着他的团队，正在打造防控超级细菌的“武器库”。

“实验室虽然没有硝烟，却也是战场。因为我是一位医学工作者，同时，也是一名军人，我现在面临的敌人就是——超级细菌！”邹全明教授表示，他和他的团队历经16年研制出基因重组金葡菌疫苗，已进入了Ⅲ期实验，同时还有多个超级细菌疫苗正在临床前研究中，成为本领域的国际领跑团队。

邹教授和他的团队

8月19日，邹全明教授和他的团队凭借“严重致病菌疫苗关键技术创立及推广应用”科技成果，获得了2023年度重庆市技术发明奖一等奖。

向“超级细菌”宣战

何为“超级细菌”？实际上它并不是特指某种具体的细菌，而是泛指那些对至少三类临床常用抗菌药物均显示出耐药性的细菌，其学术名称是“多重耐药菌”。

为何要将目光锁定在“超级细菌”身上？邹全明教授给记者讲了一个故事。“第一次见识超级细菌的厉害，是在多年前，一位患者做了心脏手术，手术很成功，但术后感染了金葡菌，尽管用了最好最贵的抗生素，但这种细菌耐药性太强，最终未能挽救生命。”

“作为医学工作者，眼睁睁看着患者死去却束手无策，我当时就下定决心，向超级细菌宣战。”

来自《柳叶刀》数据显示，2019年全球33种细菌感染达4.7亿人，致亡770万人，已上升为全球第二大死亡因素，其中金葡菌致亡110万人，铜绿假单胞菌致亡56万人，位居前列。我国人口基数大，抗生素人均用量约130克/年，为发达国家10倍，中国细菌耐药监测网显示：金葡菌居G+菌首位，铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌居G-菌前列。其中的金葡菌，是位居WHO耐药菌清单中革兰阳性菌首位的超级细菌，可导致骨髓炎、脓毒血症、化脓性关节炎、急性肺炎等严重感染并发症。

世界卫生组织指出，超级耐药严重致病菌是目前危害人类健康及公共卫生安全的重大挑战，仅仅依靠抗生素难以应对这一严峻的问题，新抗生素发现的速度远无法适应细菌耐药蔓延势头，扬汤止沸、莫如去薪：以疫苗为代表的免疫生物防治手段将是最终遏制超级耐药细菌流行感染的希望所在。

于是，2008年，邹全明教授和他的团队将金葡菌疫苗作为第一个攻克目标。

奋战16年攻克金葡菌疫苗

要研发超级细菌疫苗，并不容易。

事实上，国外各大生物医药公司也瞄准了金葡菌疫苗的研发，很多生物医药公司的研发结果均不太理想。

更何况，邹全明和他的团队一切从零开始。

“做原创很难。”邹全明坦言。

“想要研究疫苗，就要对‘超级细菌’进行全面地解码，全面了解致病机制的同时，要清楚‘超级细菌’如何生存下去？它如何与人体‘链接’？如何在人体吸收营养？其在人体如何代谢？……”邹全明将“超级细菌”比作一个拥有“心肝脾胃肾”的生命体，想要消灭它，就需从多个靶点入手，做到“一击致命”。

邹全明介绍，由于实验不能在人体上直接进行，因此他们首先要做的就是建立稳定的动物感染模型，尽量得到与人体相同的病理表现，例如全身脓毒症感染模型、急性肺炎感染模型以及骨外伤感染模型等等，再来观察其接种疫苗后的反应予以评价。

一次次筛选，一次次失败，再筛选再失败，周而复始。

从无数个阴性结果中抓住阳性结果的过程无疑是很寂寞，也是极度辛苦的。

“疫苗攻关这些年，经常遇到需要课题组成员日夜守候的实验，像蛋白质纯化的工艺，需要系统24小时连续工作，课题组成员必须日夜守在机器旁观察，还有冻干制剂工艺，在中试车间里，课题组4个人一组，一天24小时不合眼守在冻干机旁观察取样。实在熬不住了，就在小床上休息会儿，饿了，就用方便面填饱肚子。”邹全明说。

就这样，经过长达16年的研究，目前，该疫苗已经进入临床Ⅲ期，预计2025年就可以实现产业化。在此过程中，也受到世卫组织的高度关注，在2022发布《细菌疫苗研发概况及分析报告》中，将该“五组分金葡菌疫苗（rFSAV）”列为“全球重点细菌疫苗品种”。

邹教授

突破细菌疫苗产业化多项“卡脖子”技术

1994年，邹全明教授转到原第三军医大学医学检验系，开始了基因工程疫苗研究。一直以来，邹全明教授和他的团队，都将原创放在第一位。在实验室的墙上，贴着一幅显眼的标语：做原创研究，争世界第一。

记者了解到，伴随着各种新型疫苗的研发，邹全明团队也发明了疫苗靶标高通量筛选、改构优化、效能评价及产业升级等系列关键技术。

值得注意的是，在邹全明团队攻坚克难过程中还建立系列疫苗产业化工艺开发关键技术，突破细菌疫苗产业化高密度发酵、精制、脱毒、多糖蛋白结合等“卡脖子”技术瓶颈。包括创建数字化精准控制产业化脱毒技术和低聚合破伤风类毒素制备工艺、创新升级多糖活化-衍化-偶联技术、建立产业化高密度发酵及纯化技术。上述技术的发明应用一方面提高了现有疫苗生产过程中的质量水平，更进一步释放疫苗产能，提质增效，使我国同类型疫苗工艺技术水平跻身世界前列。

如今，自主创建的细菌疫苗研发完整技术链条在致病菌感染性疾病防控中得到广泛推广应用，技术支撑获临床试验批件12项、国家新药生产上市许可8项，实现产业化及上市销售。按中国药品检定研究院疫苗批签发数据统计，超3000万人接种1亿余剂该项目疫苗品种。

原创的步伐不能停。目前，邹全明团队正在推动铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、致病性大肠杆菌等原创超级耐药致病菌疫苗尽早进入临床试验及转化应用。

与世界性医学难题缠斗半生，邹全明依然在战场上。

上游新闻记者 孙磊 杨昕华 刘莹