无需挨饿的长寿妙方，还得看它！PNAS：维持特殊自噬，简单延寿！

我们从小就被教导要好好吃饭。但如果少吃40%的热量就能延缓衰老，甚至恢复年轻时的身体机能，你愿意坚持吗？

研究表明，30~40%热量限制（CR）和间歇性禁食是目前证据最为丰富的抗衰老饮食干预手段[1]，通过CR，细胞会激活自噬来改善蛋白质代谢、延缓衰老[2]。但对大多数人来说，节食或禁食都难以坚持，那如果有一种办法能骗过身体节食，是不是就能轻松长寿了？

最近，爱因斯坦老年研究所探究了热量限制对一种特殊的自噬过程——伴侣分子介导的自噬（CMA）的调控机制[3]，为我们研究热量限制模拟物的抗衰作用又提供了新的见解！

首先，分子伴侣介导的自噬（CMA）到底是什么？

自噬是细胞利用溶酶体降解自身细胞器的过程，也就是细胞“吃”掉自己的过程。听起来好像很恐怖，但是自噬能够将“废物”回收再利用，维持蛋白质的正确性和正常代谢。

和其他自噬途径比，分子伴侣介导的自噬（CMA）与众不同，只因CMA过程无需囊泡包裹来协助运送，只需要一种特殊的蛋白——分子伴侣的参与。

虽然叫做伴侣，但它更像“蛋白矿工”，这唯一的矿工伴侣就是HSP70，能够精准识别特殊序列的蛋白，将其“抓取”送到膜蛋白LAMP2A的手中，再转运到溶酶体内进行降解。‌

CMA不仅仅是蛋白质的“质检官”，还担当着调节代谢的大任。在饥饿时，大多数细胞与器官都会激活CMA[2]。在肝脏，CMA能够选择性降解糖、蛋白质与脂质代谢的关键酶来调节代谢。此外，CMA也能通过降解关键蛋白来改善机体yan症，保护神经元等来助我们对抗衰老[4]。

图注：CMA的过程[4]

这样不可或缺的重要过程，却会随着年龄增长而逐渐衰退。当CMA随年龄增长而下降，蛋白稳态岌岌可危，这时候就轮到热量限制（Caloric restriction，CR）出场了！

但是，CR≈少吃，每天少吃40%的自律也太难了！谁又能坚持数十年如一日地饿肚子呢？遵循着“鱼和熊掌我全都要！”的理念，科学家们找到了一些不用控制热量摄入就能模拟饿肚子时身体状态的药物——热量限制模拟物（CR mimetics，CRMs）。

比较出名的热量限制模拟物有2-DG、雷帕霉素、二甲双胍等等，都被报道有显著的抗衰功效，不过由于本篇研究中没有涉及这几种，我们现在先不赘述，感兴趣的友友可至文末查看。

所以，接下来首先需要搞清楚的是，CR是如何激活CMA的。

研究者在大鼠们4月龄时就开始控制它们少吃，并且在它们12、22月龄时检测肝脏中的CMA情况变化。

结果发现，对照组大鼠肝脏的CMA随着年龄下降，但是CR的大鼠可以老当益壮，CMA不仅没有下降，甚至还变得与年轻时相当，甚至更高！

同样，研究者发现，不仅长期CR，短期禁食的效果也立竿见影！在大鼠20小时不吃不喝之后，CMA也被提高了许多。

图注：CR能够组合型地上调CMA

为了更直观，研究者们使通过CMA进入溶酶体的蛋白都显示为点状荧光，结果在CR大鼠的血清中培养的细胞CMA报告荧光点状点比对照组增加了3倍！

图注：CR能够组合上调CMA

为进一步验证，研究者还深入检测了这些CMA相关蛋白对应基因的表达情况，以此综合评估了CMA整体情况。不出意料，老年大鼠的CMA评分底到了谷底；而CR大鼠则与年轻大鼠相当。

图注：CR通过维持溶酶体LAMP2A的水平，上调CMA

得到了CMA被CR激活的表象，研究者们还想要知道CMA提高背后的真相。那么，在CMA激活过程中，幕后推手到底是溶酶体蛋白酶还是分子伴侣与膜蛋白？

图注：CR上调了底物蛋白的结合与转运，但溶酶体内的酶活性没有增加

底物蛋白的检测揭开了谜底：CR并没有影响溶酶体内部负责降解的酶，而是激发了分子伴侣（HSP70）与负责把转运蛋白到溶酶体内的膜蛋白（LAMP2A）的工作效率。

基因检测结果也是同样的：一般情况下，CMA的溶酶体中LAMP2A表达增加，而黄金矿工HSP70却没有变化；但如果LAMP2A无法增加持续低迷，则细胞也会生产更多的HSP70来“紧急救援”。

俗话说“实践出真知”。搞懂了机制，研究者们着手于实践问题——如果使用热量限制模拟物也能达到以上的效果，岂不是不用挨饿，也能通过激活CMA抗衰延寿了？

于是研究者测试了多种不同热量限制模拟物的效果，包括亚精胺、羟基柠檬酸盐和一些合成物质等。这些模拟物都已经被证明有模拟营养缺乏状态，且在许多动物中都有延长健康寿命的效果。

研究者首先将它们应用在了细胞中，从结果来看，热量限制模拟物作用24小时后，就能使报告基因的荧光增强，促进细胞CMA，并且，其中合成的新一代热量限制模拟物的效果随剂量增大而增加，作用还很持久，直到第三天还在增加。

图注：热量限制模拟物能够上调细胞的CMA，并且呈现时间与剂量依赖性

仅仅在细胞中不能完整说明问题，研究者又在18月龄的小鼠身上进行了相似的验证：

经过连续两天注射热量限制模拟物后，肝脏、肾脏和胰脏组织细胞中的CMA标志明显增多。即使是短时间治疗，热量限制模拟物也能激活老年小鼠多个器官的CMA。

图注：CR能够激活老年小鼠多个器官的CMA

接下来，研究者们从自噬本身的维持蛋白质稳态能力出发，分析了CR模拟物通过激活CMA究竟能实现什么抗衰效果。

事实证明，这些CR模拟物在小鼠体内极大程度上改善了代谢。肝脏是所有物质消化吸收后进入的第一站，是代谢的中心器官，而CMA能够通过降解相关的酶来调节肝脏的葡萄糖代谢和脂肪储备。

研究者还选用正常小鼠与失去CMA功能的小鼠作对比，让它们一起狂炫高碳饮食4个星期来诱导肝脏代谢紊乱，并在第3周为它们注射热量限制模拟物治疗。

到第3周，CMA缺陷小鼠马上表现出了比正常小鼠更明显的脂滴聚集、增多，脂肪细胞也变大了，这也就是脂肪肝的前身——肝脂肪变性，对CR模拟物的干预也“无动于衷”；而在注射了热量限制模拟物之后，普通小鼠肝脏代谢就能发生明显改善，脂滴变小，脂肪细胞也缩小了！

看来，传说中的热量限制模拟物也有束手无策的时候，只有通过调节CMA这条路才能改善肝脂肪变性，失去了CMA，热量限制模拟物想要拯救岌岌可危的肝脏代谢也是走投无路呀！

图注：热量限制模拟物改善肝脂肪变性的作用依赖于CMA途径

TIMEPIE点评

看完这篇文章，派派心中对热量限制模拟物的憧憬又增加了许多，毕竟谁不想随意吃喝，不怕长胖又能抗衰呢？所以，就由派派为您介绍一下常见的热量限制模拟物吧！

热量限制模拟物都是对模拟热量限制之后体内变化的不同信号进行调控发挥作用的，目前主要包括AMPK激活剂、‌mTOR抑制剂、‌自噬激活剂等。常见的热量限制模拟物如下：

表：常见的CRM

不同的模拟物抗衰效果各异，但在本篇研究中，以CMA作为中间途径，抗衰领域对于热量限制的深层机制、热量限制模拟物的效果又有了更进一步的认识。

当然，研究者们也在不懈为我们探寻抗衰的真理，我们也希望热量限制模拟物早日得到规范运用，不负人类对健康长寿的期待！

—— TIMEPIE ——

我们不是必须随着时间流逝而变老”，这里是专注“长寿科技”科普的TIMEPIE，为您带来最前沿、最热门的抗衰资讯。全国☝️个“长寿极客联盟”集结号角吹响，定期线下沙龙、抗衰主题实践（冥想、轻断食）、环球抗衰之旅（健康长寿中心、衰老研究所）等待解锁！来小窗和派派探讨更多抗衰内容~