阿片类药在逆境中焕发新的生机

阿片类药在逆境中焕发新的生机

赵薇1 张彦丽1 邓硕曾2

1.北京市 100078 北京中医药大学东方医院 药学部，北京市 100078 ；2.北京中医药大学东方医院 麻醉科

通讯作者：邓硕曾：Email：18801248187@163.com

【摘要】μ受体偏向性激动药的问世，使阿片类药重整旗鼓，减少了不良反应，为围术期镇痛增加了新的活力，为阿片受体激动药的应用开辟了新的道路。

阿片类镇痛有上千年历史，吗啡的合成已有200多年的时间。然而阿片类药在镇痛同时，会产生呼吸、消化和中枢等多个系统的不良反应。围术期医生纷纷提出无阿片麻醉和少阿片麻醉，要求“下架”阿片类药。阿片类药似乎走入“穷途末路”[1]。但阿片类药是围术期镇痛的基石，这个基石仍无法动摇，我们希望它在逆境中能焕发生机，有更好的新药问世。

一、阿片受体激动药

阿片μ1受体激动是负责镇痛的，是我们需要和欢迎的，但阿片μ2受体的激动则会产生呼吸抑制，胃肠活动降低，平滑肌痉挛，便秘，欣快感，皮肤瘙痒以及躯体和精神依赖等。是我们不欢迎的。我们从μ1受体中获利，也必须排除μ2受体之害，但阿片受体激动药不能把二者分开[2]。

阿片受体中还有Kappa（κ）受体，它在脊髓水平是负责镇痛的，它很少有μ2的副作用，因而首先改进的是推出兼有κ和μ受体的双重激动药羟考酮，降低了μ受体的不良反应。之后又先后推出κ受体激动-μ受体部分拮抗的药物地佐辛、纳布啡和布托啡诺等，进一步削弱了μ2的不良作用，这些进步都是有目共睹的[3]。后来出现的氨酚羟考酮，两者合并也降低了羟考酮的副作用，用于癌痛的爆发痛。至此，阿片类药的改进似乎已经到头。

二、μ受体偏向性激动药

μ受体偏向性激动药的开发，迎来了阿片类药改造的曙光，国外有西博帕多（cebranopado,GRT6005），国内有泰吉利定（Thalidine,SHR8554）。西博帕多比吗啡强5倍左右。它们虽各有不同，但作用相似：①激活G蛋白偶联通道，产生镇痛作用；②不激活β-抑制蛋白通道，对β-抑制蛋白（β-arrestin）没有作用，不产生呼吸抑制、消化道不良反应，故此类药物均称为偏向性μ受体激动药[4]。（图）

三、μ偏向性受体与μ1和μ2的关系

G蛋白信号产生持续G蛋白激活的偏倚μ受体[5]，实质上是激活的μ1受体，而不激活μ2受体或β-抑制蛋白受体，从而只产生镇痛不产生μ2引起的不良反应。这种契合可以解释这样的偏向可能是合理的。偏向μ1不偏向μ2为阿片类药开辟了镇痛的新路，从而可恢复阿片类药的威信和应用。我们等待西博帕多和泰吉利定有更多临床实践，来证明选用μ受体偏向性激动药会给患者带来更多获益。

参考文献

[1] 吴鸽,林沈娴,朱奇,等. 阿片类药物是否穷途末路?[J]. 中国疼痛医学杂志,2021,27(3):212-215. DOI:10.3969/j.issn.1006-9852.2021.03.010.

[2] 邓硕曾,张琰,周英杰,等. 受体学说引领临床镇静/镇痛术的优化[J]. 中华疼痛学杂志,2021,17(4):357-359. DOI:10.3760/cma.j.cn101658-20200612-00164.

[3] Zhou W, Wang J, Hu C,et al. Analgesic Effects of Different κ-Receptor Agonists Used in Daytime Laparoscopic Cholecystectomy. Biomed Res Int. 2021 Dec 29;2021:2396008. DOI: 10.1155/2021/2396008.

[4] 苏殿三.阿片类药物新解[OL].米勒之声，Vision麻醉眼界.2020-03-26.

[5] Stahl EL, Schmid CL, Acevedo-Canabal A,et al.G protein signaling-biased mu opioid receptor agonists that produce sustained G protein activation are noncompetitive agonists. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Nov 30;118(48):e2102178118. DOI: 10.1073/pnas.2102178118.

作者简介

邓硕曾，男，1932年11月出生，教授，主任医师；工作单位为北京中医药大学东方医院麻醉科；研究方向为麻醉学；专业特长为心血管麻醉与血管管理。

编辑：黄丽

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