上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
运动锻炼是一种被广泛接受的缓解焦虑症的非药物方法。在 人类和啮齿类动物模型中进行的研究都支持通过运动训练来恢复神经网络的抗焦虑效果。为了探讨运动神经调节作用的分子底物，研究人员提出了神经营养因子、单胺类神经递质、神经炎症细胞因子的参与等假说。
运动作为一种非药物干预手段，极大地改变了机体各种代谢物的稳态。然而，这些代谢物在运动介导的焦虑缓解中的潜在作用尚未得到充分认识。最近的一些研究提示，血源性代谢物（包括犬尿氨酸、N-乳酰苯丙氨酸、酮体β-羟基丁酸）可以对运动锻炼做出反应，介导心理功能。除了这些新发现的分子外，乳酸作为一种来源于细胞糖酵解的常见能量来源，在高强度运动下几乎所有组织中都显著上调。最近有研究报告了乳酸作为抗抑郁药的效力，但缺乏详细的机制解释。
2024年8月19日， 暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院张力团队在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience 的研究论文。
该研究发现，运动后产生的乳酸分子通过增强皮层特定突触蛋白的乳酰化修饰，改善突触结构及功能，从而缓解压力（应激）导致的焦虑。
乳酸除了作为细胞能量来源的作用外，还参与多种分子过程。 例如，它可以调节组蛋白去乙酰化酶的活性，为调节应激韧性 （Stress Resilience） 提供了表观遗传途径。最近的一些研究进一步揭示了乳酸可以直接修饰蛋白质的某些氨基酸残基，这种蛋白质乳酰化修饰（lactylation） 首先在核心组蛋白上被鉴定，并导致巨噬细胞的转录变化，以及为细胞转录组提供代谢开关。在神经组织中，组蛋白乳酰化受到神经兴奋的显著影响，并与神经退行性疾病或脑损伤有关。
由于血液和大脑的乳酸水平在运动训练中显著升高，研究团队提出，运动可能会改变大脑内的蛋白质乳酰化模式，从而赋予抗应激韧性。
为了验证上述推测，研究团队在慢性束缚应激（CRS）小鼠模型中进行了实验，结果显示，14天的跑台运动（每天跑步1小时，持续14天）成功预防了慢性束缚应激小鼠模型的焦虑样行为的发生，运动提高了小鼠循环和大脑的乳酸水平。此外，乳酰化蛋白质组学分析表明，运动显著改变了突触小体相关蛋白91（SNAP91）在第885位点的赖氨酸乳酰化水平。对该位点赖氨酸进行定点突变以抑制其乳酰化，将该突变SNAP91蛋白在小鼠内侧前额叶皮质 （mPFC） 表达，导致了突触前囊泡密度异常下降，并伴随突触结构蛋白表达下调和突触后致密部形成异常。对表达该突变SNAP91蛋白的小鼠模型的进一步研究显示，运动的抗焦虑效果被显著抑制，证明了SNAP91蛋白乳酰化对于维持突触结构和功能的完整性至关重要，从而赋予了应激韧性。
总的来说，该研究报道了运动诱导的乳酸显著增强多种突触蛋白的乳酰化，其中突触小体相关蛋白91（SNAP91）是突触功能的关键分子。解剖学证据和体内记录数据均表明，SNAP91的乳酰化通过增强内侧前额叶皮质 （mPFC）的突触结构形成和神经元活动，增强了对慢性束缚应激（CRS）的韧性。更有趣的是，运动增强的SNAP91乳酰化对于预防CRS小鼠的焦虑样行为是必要的。
这些发现表明，大脑中存在一种以前未被识别的非组蛋白乳酰化作用来调节心理功能，并为运动过程中大脑的代谢适应提供了证据。
论文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00289-4
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