详解癌症患者的死亡原因

出现癌症转移的患者比不转移的患者更容易死亡。癌症转移占了癌症死亡的90%。因此，很多人把癌症患者的死因简单归结为转移，但这种说法过于笼统和简单。实际上，决定癌症患者死亡的原因是多方面的，涉及体内多个系统的功能障碍。了解患者死亡背后的机制，并进行可能的干预，有希望改善患者的生活质量和寿命。

1、导致死亡的急性事件

1.1血管凝血和心力衰竭

血液相关的事件大体分为两类，凝血和出血。癌症患者患血管栓塞的风险较高，可能引发呼吸衰竭、致命中风、心力衰竭或心肌梗死。某些情况下，弥散性血管内凝血可以引起中小血管栓塞，导致器官衰竭。免疫或非免疫机制介导的血小板耗竭会引发出血综合征，或者凝血蛋白水平降低，对癌症患者来讲也会是致命的。有意思的是，骨转移居然与心血管事件有关，但确切机制还不清楚。

1.2 重要器官移位、功能障碍或阻塞

癌症扩散的位置和范围会影响重要器官的功能。比如癌症脑转移或胶质母细胞瘤或其它原发性脑癌，若出现广泛癌细胞侵袭、脑疝或水肿，将导致脑中线移位或颅内压升高，使脑功能发生不可逆损害。另外，患者还可能出现癫痫，如果控制不当，会引起死亡。当然，并不是所有脑转移均如此。癌症软脑膜转移对颅内压和脑部结构影响很小，但会影响脑脊液流动或神经功能，引起脑积水、神经功能异常和死亡。

肺转移可能会影响气体交换的功能。当然，这并不完全跟肿瘤体积大小相关。有时候比较小的体积（<100mL肺转移体积）也可能致命，而肺的总体积可达4-5L。肺转移导致死亡的原因主要是肺水肿和胸腔积液。水肿可能是由感染或心力衰竭等引起。胸腔积液可能与胸膜内疾病或转移相关。

卵巢癌、结肠癌或其它胃肠道肿瘤患者常伴随腹膜类疾病，对于这类患者，肠梗阻可能是死亡原因之一。

肝和肾功能衰竭也是导致患者死亡的原因。引发衰竭的因素包括转移引起的胆管或输尿管梗阻、药物毒性导致器官功能受损、低血压或脱水引发组织灌注减少。另外，败血症也可能是由胆管或输尿管梗阻引起。梗阻的发生是不可预测的，通常会迅速发展，并导致多器官衰竭，最终死亡。

1.3 感染

癌症本身会使免疫系统受损，某些治疗方法也会引起骨髓抑制或白细胞减少，故癌症患者最长常现感染原是细菌感染。病毒、真菌和原生生物感染的风险也较健康人明显高。肺炎和其他导致呼吸衰竭的肺部感染是癌症患者的死亡原因之一。比如，新冠肺炎的癌症患者，尤其是血液肿瘤患者，死亡率明显高于普通健康人群。

1.4 副癌综合征

副癌综合征是由肿瘤产物、异常的免疫反应或其他不明原因引起的内分泌、神经、消化、造血、骨关节、肾脏及皮肤等系统的病变，从而出现对应的临床表现。由于这些表现不是由原发肿瘤或转移灶直接起的，而是间接导致，因而得名。副癌综合征比较罕见，发生率<6%，但是有几率对关键器官造成不可逆损害，并导致死亡。以肺癌、卵巢癌、乳腺癌和淋巴癌最为多见。副癌综合征发生的机制包括细胞因子、激素和抗体的不当产生。例如肿瘤产生过量甲状旁腺激素相关蛋白可导致高钙血症。小细胞肺癌患者出现的低钠血症可能与抗利尿激素的不当生成有关。一些神经分泌肿瘤如胰岛素瘤会大量分泌胰岛素。还有些肿瘤可以产生自身抗体。有些症状可以通过干预减轻，有些则无法控制，导致死亡。

1.5 治疗相关的毒性

治疗的目的肯定是为了控制肿瘤。但“是药三分毒”，几乎所有肿瘤治疗药物均会对正常组织功能产生影响。某些情况下，这种影响甚至会危及生命。比如免疫检查点抑制剂可能会引起心肌炎和脑炎。化疗可引起急性中性粒细胞减少导致败血症。有些化疗药物如5-氟尿嘧啶和卡培他滨等可引起心律失常、心肌病和冠状动脉性心脏病痉挛，并致患者死亡。

2、潜在更深层次原因

2.1 免疫和造血系统

前文已有提及，癌症患者对感染的免疫抵抗能力较健康人低，而且是逐渐降低，称之为“免疫衰竭”。这种情况导致的后果不只是癌症患者感染率升高，其严重程度也是要强于健康人。造成免疫系统能力下降的原因有多种。肿瘤细胞转移至多个器官会引发免疫反应，免疫类型与机体出现伤口的反应类似。肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞会分泌IL-6、GCSF、GM-CSF在内的细胞因子。这些因子会影响造血，并导致白细胞群的改变。短期内的影响还好，长期会使造血干细胞产生的髓系细胞/淋巴细胞比例增加。髓系细胞群的倾斜及髓系介导的免疫抑制、Naïve T细胞的减少，可能是癌症患者免疫力下降的原因之一。另外，在许多患者中还观察到血小板生成减少和铁代谢改变，导致红细胞携氧能力受损。

肿瘤存在时，T细胞的免疫杀伤能力下降，主要体现在颗粒酶B的增殖和表达降低。可能与肿瘤高突变产生的新生抗原长期频繁刺激T细胞有关。当然，肿瘤细胞本身也会产生很多免疫负调控机制，进一步加剧了这一问题。

肿瘤还可以通过一些间接作用使感染的发生风险增加。比如肿瘤引发的血管堵塞，导致胆汁、尿或淋巴流动减少，为细菌创造了可以繁殖的环境。又如肿瘤堵塞支气管可以造成肺炎。肿瘤侵袭还可以导致瘘管形成（如结肠癌患者的直肠），利于细菌入侵。此外，随着癌症的进展，患者多会卧床不起或行动能力下降，继而会出现呼吸通气降低及肺不张（指一个或多个肺段或肺叶的容量或含气量减少），还可能会出现褥疮和水肿，这些也使感染的几率增加。

造血功能的紊乱可能导致凝血和止血缺陷。癌症患者的血小板数量升高，称为血小板增多症，与较高的死亡率相关。原因可能与肿瘤会引起体内细胞因子谱的改变，导致巨核细胞生成。巨核细胞通过增加肝脏血小板生成素的分泌，使血小板数量升高。另外，肿瘤还会导致组织因子的升高，组织因子则会启动凝血级联反应，从而进一步增加了凝血风险。以上机制均增加了出现致命血栓栓塞的几率。

医源性效应在癌症患者免疫功能降低中也发挥一定作用。细胞毒性疗法会干扰造血干细胞的增殖和分裂，并可能使免疫系统无法对病原体产生有效反应，从而导致死亡。情况严重时，会引起全血细胞减少症的发生，即所有三种主要血细胞谱系（红细胞、白细胞和血小板）均显著减少。这可能导致严重贫血、感染的易感性增加和出血可能性增加。很多感染是由固有粘膜菌群引起，化疗和放疗在内的治疗通常会导致粘膜屏障的破坏（例如口腔粘膜炎），从而导致存在于这些粘膜表面的病原体感染增加。另外，糖皮质激素通常用于缓解癌症患者的一些症状，这类药物具有免疫抑制作用，同样会增加感染风险。最后，很多患者需要插入引流管、支架或埋置静脉导管，也可能会出现感染。

免疫疗法用于肿瘤治疗已经取得突破性进展，免疫治疗的毒性表现与传统细胞毒类或靶向治疗药物不同。免疫治疗主要通过激活患者自身免疫系统发挥抗肿瘤的作用，同时带来的风险是自身免疫性疾病。当然，免疫治疗引起的自身免疫通常不会导致患者死亡（死亡率<1%）。但风险还是存在的，如免疫治疗可引起结肠炎，使结肠屏障功能破坏，出现结肠穿孔的可能，严重则会危及生命。Guillain-Barré综合征、肝炎、心肌炎也是免疫介导死亡的原因之一。基于细胞的免疫疗法则可能会引发骨髓功能紊乱和骨髓抑制。

2.2 神经系统

大脑的重要性应该无需多言。肿瘤脑转移可以通过多种机制影响神经系统。大脑或其周围组织的肿瘤会严重损害神经连接，导致认知缺陷、运动和感觉功能障碍，甚至性格改变。脑转移的肿瘤细胞与神经元之间的相互作用会导致大脑皮质功能的变化。即使在没有明显转移的大脑区域，神经元兴奋性也可能增加，导致认知、情绪等方面的变化。昼夜节律也可能受影响，导致记忆和睡眠问题。以上变化如何导致死亡尚不清楚，不过与老年痴呆患者的疾病发展轨迹有些相似。

有意思的是，在没有脑转移的患者中，大脑功能也会出现问题，比如自主神经功能障碍，目前原因尚不清楚。自主神经可以调节情绪及行为。有些肿瘤患者会出现心理健康问题。还会出现厌食症，继而营养不良，从而影响其它病理和生理过程。

2.3 代谢和恶病质

肿瘤可以改变机体能量和代谢的需求，使其向不利的方向发展。进行性的、非主观愿意的体重降低称之为恶病质。恶病质就是典型的能量和代谢负向平衡情况，主要表现为能量消耗和代谢的增加，食欲降低，热量摄入减少。营养摄入的持续减少是许多类型肿瘤的一个共性特点，其中脂肪和肌肉的减少视患者和肿瘤类型而异。不过，有些患者会出现肌少症，极端情况下，可能引起心脏或呼吸功能不足，从而威胁生命。在严重营养不良的情况下经常观察到的电解质紊乱和低血糖，可能会加剧这种心律失常的风险。恶病质也会影响其他器官和组织，包括大脑和免疫系统。

2.4 全身功能紊乱

尽管单独研究不同的器官有助于找出癌症引起死亡的关键原因。但是，机体毕竟是一个整体，不同器官之间是相互关联的，且很多分子如细胞因子的作用是多方面的，在评估癌症死因时，还是需要考虑全身功能障碍。细胞因子可以影响免疫系统，也会影响食欲，并可能导致恶病质。大脑对葡萄糖的需求量很高，所以神经系统对代谢非常敏感。乳酸的产生和肾功能障碍等多种因素可以导致全身性酸中毒的出现。细胞毒类药物杀死肿瘤，使肿瘤裂解的同时，会加剧这一症状。随着肿瘤患病时间的延长，肿瘤转移引起的代谢变化逐渐蓄积，细胞因子水平也在持续变化，肿瘤新生抗原不断产生，再加上一些激进的治疗和机会性感染的出现，后天适应性免疫系统逐渐衰竭，许多器官的再生能力慢慢减弱，整个机体呈现衰弱的趋势。这些全身性、多方面的“有害作用”，使机体的生机逐步消退，最终死亡。

转载请经过作者同意，谢谢！