解读长效HIV衣壳抑制剂Lenacapavir的晶型和制剂

Lenacapavir (Sunlenca® ) 是一种长效人类免疫缺陷病毒 1 型 (HIV-1) 衣壳抑制剂，由吉利德科学公司开发。它有口服片剂和注射溶液两种形式，后者是是一种缓释制剂，允许每年进行两次皮下注射。2022 年 lenacapavir 在美国和欧盟获得批准，可与其他抗逆转录病毒药物联合用于患有多重耐药 HIV 感染的成人。近期临床研究表明其还具有预防艾滋病毒感染的作用。这里简单概述长效HIV衣壳抑制剂Lenacapavir的晶型、制剂和药代动力学等研究信息。

1. Lenacapavir的主要晶型：

核心制剂专利WO2019035904 - HIV衣壳抑制剂的固体形式。提供了化合物1，包括化合物1的盐或共晶体，以及该盐或共晶体的结晶形式:

化合物1可以是弱酸(在磺酰胺处pKa 6.7)或弱碱(在吡啶处pKa<1)并且由两种阻转异构体组成，即异构体A和异构体B，其可以沿着C-C键之一旋转，如如下所示。在溶液中，取决于温度和pH，两种阻转异构体以约1:5至1:8(异构体A:异构体B)的比例共存。两种阻转异构体可以通过色谱法分离，但它们在溶液中重新平衡（tl/2 « 1-2 小时，37 °C），旋转能垒约为 24 kcal/mol。

异构体 A 异构体 B

如本文所述，异构体B可通过结晶富集。例如，可以通过制备钠盐的形式I和甲磺酸盐的形式I/III(或共晶体)来富集异构体B。

所谓阻转异构现象是某些分子单键自由旋转受阻时，产生光活性异构体的现象，也可看作是构象异构的一类。其英文名为Atropisomer，来源于希腊文，其中a意为“不”，tropos意为“旋转”。该名称首先由Kuhn于1933年提出。

6,6'-二硝基-2,2'-二羧基联苯的两个阻转异构体

通过在约21°C下将20至40mg的钠盐晶型II在0.2mL的各种溶剂中搅拌来进行的钠盐的多晶型物筛选，结果如表1所示，晶型I比较稳定。

此外，专利还提供了其他形式的盐，及其晶型，如钾盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、硫酸盐和盐酸盐结晶或共晶形式。

接下来，进行了化合物1生物学活性分析:

与美国专利公开号2014/0296266A1和2014/0303164A1中公开的结构接近的化合物(本文指定为化合物A和B)相比，化合物1提供了优点：与化合物A和化合物B相比，本公开的化合物1的钠盐形式表现出更优秀的药效和药代性质。此外，也说明三氟甲基取代确实显著增加了药效和药物稳定性。

将化合物1 配制在5%乙醇、20% PG、45% PEG 300、30% pH 2 (0.01N HCl)水中，浓度为0.5 mg/mL，静脉注射给药。对血浆浓度-时间数据进行非区室药代动力学分析。药代动力学参数的总结示于下表B和C中:

以上，说明化合物1药代性质同样非常稳定。

识别低肝清除率的化合物对于特征所需的长半衰期至关重要。

通过培养的人肝脏肝细胞的代谢稳定性来预测的人类肝脏清除率值显示在下表中(化合物1清除率远低于化合物A/B)：

上述数据表明，与化合物A和B相比，化合物1（三氟甲基取代）的钠盐具有改善的抗病毒效力和改善的药代动力学特征。化合物1 在原代人肝细胞中的周转速度非常慢，几乎无肝代谢。

2. 专利中的主要制剂：

专利主要提供了四种制剂实施方案，均证明化合物1的钠盐的口服或者皮下给药均具有缓释药代动力学:

制剂实施例A.

制备化合物1的钠盐的晶型I在2%泊洛沙姆(Poloxamer)188的盐水(200mg/mL)中的悬浮液。将悬浮液以6mg/kg的剂量皮下注射给狗，并测定药代动力学 (PK) 曲线。如图 27 所示，化合物1在第70天时具有可测量的血浆浓度，这证明了缓释药代动力学。

制剂实施例B.

制备化合物1的钠盐晶型I在NMP(N-甲基吡咯烷酮)中的溶液(200mg/mL)。该溶液以6mg/kg的剂量皮下注射给狗，并测定药代动力学 (PK) 曲线。如图28中的数据所示，化合物1在第70天时具有可测量的血浆浓度，这证明了缓释药代动力学。

制剂实施例C.

提供了溶液制剂，其含有200mg/mL的化合物1和1.2摩尔当量的NaOH，以在10%乙醇、13%水和77% PEG中原位形成钠盐。受试者以6mg/kg的剂量口服该制剂。制备化合物1在10％乙醇、13％水和77％PEG 200(200mg/mL)中的溶液以及1.2摩尔当量的NaOH，以原位形成钠盐。该溶液以 6mg/kg 的剂量皮下注射给狗，并测定药代动力学 (PK) 曲线。

如图 29 中的数据所示，化合物 1 在第 28 天时具有可测量的血浆浓度，证明了缓释药代动力学。

制剂实施例D.

制备化合物1在10%乙醇、13%水和77%四氢呋喃(200mg/mL)中的溶液制剂以及1.2摩尔当量的NaOH，以原位形成钠盐。该溶液以 6 mg/kg 的剂量皮下注射给狗，并测定药代动力学 (PK) 曲线。如图30中的数据所示，化合物1在第28天具有可测量的血浆浓度，证明了缓释药代动力学。

4. 上市药品中的制剂及给药方式:

SUNLENCA片剂：每片含有300毫克lenacapavir（即306.8毫克lenacapavirsodium钠盐）。这些药片是米色的，胶囊状的，薄膜涂层的，一边有“GSI”，另一边有“62L”。并包含非活性成分：共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素和泊洛沙姆(Poloxamer)407。片剂采用薄膜包衣。含有氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、聚乙二醇、聚乙烯醇、滑石粉、二氧化钛的材料。

SUNLENCA注射缓释制剂：每个单剂量注射小瓶含463.5 mg/1.5 mL（309 mg/mL）lenacapavir（即473.1 mg/1.5 mLlenacapavirsodium钠盐）。lenacapavir注射溶液为无菌，不含防腐剂，透明，黄色，无可见颗粒。并含有以下非活性成分：896.3毫克聚乙二醇300（作为溶剂）和注射用水。注射液的pH范围为9.0-10.2。

lenacapavir使用并非如新闻报道的简单一次注射间隔半年即可。吉利德提供两种启动（Initiation）和维持(Maintennance)的推荐治疗方案：早期需连续口服和皮下注射建立启动剂量，且在此后如若漏服超两周需重新使用启动治疗。皮下注射剂量较大（~13mg/kg), 专利中犬的皮下剂量为6mg/kg (按次计算预测人体用量为3mg/kg，>4倍），且需分两针完成注射。

5. 人体中的药代动力学特征

口服lenacapavir单剂量药代动力学在50 ~ 1800mg剂量范围内呈非线性且小于剂量比例。皮下给药的单剂量药代动力学在 309-927 mg的剂量范围内呈剂量比例关系。峰值血浆浓度出现在口服lenacapavir给药后约 4 小时，以及（由于注射部位释放缓慢）皮下注射lenacapavir后 84 天；口服lenacapavir的绝对生物利用度约为 6-10%。口服lenacapavir的药代动力学不受食物影响。

在人群药代动力学分析中，在给药间隔时间的浓度-时间曲线下面积(AUCtau)、最大血浆浓度(Cmax)和谷浓度(Ctrough)方面，在HIV-1感染患者中，lenacapavir的暴露量比未感染HIV-1的患者高29-84%

单次皮下注射正常人和感染HIV患者的药代特征

lenacapavir不被广泛代谢；其循环代谢物均不单独占总血浆暴露量的 10% 以上。它主要通过 CYP3A4 和 UGT1A1 代谢。在健康个体中单次静脉注射放射性标记的lenacapavir后，粪便中发现了总放射性的 76%，尿液中的放射性含量小于 1%。口服和皮下注射时，lenacapavir的中位半衰期分别为 10-12 天和 8-12 周。

这里，lenacapavir周转速度非常慢，因此需要对 lenacapavir 进行 3H 放射性标记才能准确测量其低周转率！

尽管发现与健康个体相比，重度肾损伤（估计 CrCl 15-29 mL/min）和中度肝损伤患者的lenacapavir暴露量较高，但这些增加不被认为具有临床意义。透析预计不会影响lenacapavir的暴露，因为lenacapavir的蛋白结合率约为 99.8%。

由于lenacapavir是 CYP3A、UGT1A1 和 P-糖蛋白 (P-gp) 的底物，因此禁忌与这些酶的强诱导剂共同给药，因为它们可能会降低血浆lenacapavir浓度，可能影响lenacapavir的治疗效果并导致发展病毒耐药性。也不建议与所有三种酶途径的强抑制剂（例如atazanavir/cobicistat）共同给药，因为这可能会显著增加血浆lenacapavir水平。

FDA 批准用于治疗 HIV 的整合酶抑制剂

总体来说，除lenacapavir靶点/适应症的特殊性（人体内无同源基因，难以脱靶）和 分子设计的优越性（以及氟的掺入和肝代谢的优化，2020年Drughunter 的明星分子）外，制剂/给药方式的优化也是其保持长效工作的基础。

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