免疫治疗重磅研究亮点涌现，持续探索新型联合方案|2024 WCLC

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整理 | 言三语

2024年世界肺癌大会（WCLC）将于9月7日-10日在圣地亚哥召开。当地时间8月14日，WCLC官网公布了部分摘要（全体大会、LBA未公布）。

其中，作为肺癌领域重要治疗手段之一的免疫治疗，近年来发展迅速，在本次大会中也设置了多项免疫治疗相关专题汇报，各项研究亮点涌现。小编特此对全体大会、口头报道中非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗相关的部分研究摘要进行整理，以飨读者。

度伐利尤单抗联合治疗，

经典研究重磅更新

摘要号：PL02.07

Neocoast-2: Efficacy and Safety of Neoadjuvant Durvalumab (D) + Novel Anticancer Agents + CT and Adjuvant D ± Novel Agents in Resectable NSCLC

Neocoast-2研究：新辅助度伐利尤单抗（D）+新型抗肿瘤药物+化疗（CT）和辅助D±新型药物治疗可切除NSCLC的疗效和安全性

汇报专家：美国MD Anderson癌症中心 T. Cascone教授

全体大会摘要未公布，后续我们将持续跟进。

摘要号：OA01.05

Perioperative Durvalumab for Resectable NSCLC （R-NSCLC）：Updated Outcomes from the Phase 3 AEGEAN Trial

可切除非小细胞肺癌（R-NSCLC）的围手术期度伐利尤单抗治疗：III期AEGEAN研究的更新结果

汇报专家：J.V. Heymach，德克萨斯大学

在双盲、安慰剂对照、III期AEGEAN研究首次中期分析中发现，与单独新辅助化疗相比，围手术期新辅助度伐利尤单抗联合化疗治疗R-NSCLC患者可显著改善无事件生存期（EFS）和病理完全缓解率（pCR），并且安全性与单个药物一致。此次报告了所有患者完成/停止治疗后中期分析的EFS更新数据结果、中期无病生存期（DFS）、总生存期（OS）结果以及更新的安全性数据。

研究纳入ECOG评分0/1、初治的R-NSCLC成人患者[II-IIIB（N2）期；AJCC第8版]，随机分配（1：1）接受4个周期新辅助含铂化疗联合度伐利尤单抗或安慰剂治疗（Q3W），术后分别接受12个周期度伐利尤单抗或安慰剂治疗（Q4W）。随机化按疾病分期（II期 vs III期）和PD-L1状态（<1% vs ≥1%；Ventana SP263）分层。在mITT人群（或其排除的亚人群）中进行了有效性分析，排除了EGFR/ALK突变患者。研究的主要终点为基于BICR（RECIST v1.1）评估的EFS和pCR。研究的关键次要终点为主要病理学缓解率（mPR）、DFS（在排除的亚人群中根据BICR评估）、OS及安全性。

摘要号：OA12.06

Intensified Chemo-Immuno-Radiotherapy with Durvalumab for Stage III NSCLCs：A Single Arm Phase II Study - PACIFIC-BRAZIL （LACOG 2218）

以度伐利尤单抗强化的化放免联合治疗III期NSCLC：单臂II期PACIFIC-BRAZIL研究 （LACOG 2218）

汇报专家：W.N. William Jr 巴西圣保罗

在PACIFIC研究的基础上，PACIFIC-BRAZIL评估了强化方案诱导化疗+度伐利尤单抗，然后同步化放疗+度伐利尤单抗，最后度伐利尤单抗巩固治疗III期NSCLC的疗效和安全性。

PACIFIC-BRAZIL是一项Ⅱ期、单臂、多中心研究，研究纳入ECOG评分0-1，适合进行化疗/放疗的初治III期（TNM第8版）NSCLC患者。患者接受诱导化疗免疫治疗（2个21天周期的卡铂AUC 6，紫杉醇200mg/m²和度伐利尤单抗1500mg），随后接受化放免联合治疗（卡铂AUC 2+紫杉醇50mg/m²每周，持续6周，加上每21天1次的度伐利尤单抗1500mg，同时接受调强放疗，图像引导放疗至60Gy，分30次，持续6周）。未发生疾病进展的患者接受巩固免疫治疗（12个28天周期的度伐利尤单抗1500mg）。研究的主要终点为从治疗开始计算的12个月无进展生存期（12m-PFS）。考虑到真实的12m-PFS为65%，需要48例患者的样本量来拒绝12m-PFS≤49%的零假设。研究前瞻性计划进行探索性敏感性界标分析，将PFS结果与PACIFIC研究结果进行比较，从巩固度伐利尤单抗治疗开始时计算PACIFIC-BRAZIL的PFS（NCT04230408）。

围术期vs新辅助？

探索治疗模式最优解

摘要号：PL02.08

Perioperative vs Neoadjuvant Nivolumab for Resectable NSCLC: Patient-Level Data Analysis of CheckMate 77T vs CheckMate 816

可切除NSCLC的纳武利尤单抗围术期治疗 vs 新辅助治疗：CheckMate 77T vs CheckMate 816患者层面数据分析

汇报专家：美国Sidney Kimmel综合癌症中心 P.M. Forde教授

摘要号：OA01.03

Association of Pathologic Regression with EFS in the KEYNOTE-671 Study of Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage NSCLC

KEYNOTE-671研究中帕博利珠单抗围手术期治疗早期NSCLC的病理退缩模式与无事件生存期（EFS）的关联

汇报专家：D.R. Jones 纪念斯隆-凯特琳癌症中心

在KEYNOTE-671（NCT03425643）研究中，与新辅助安慰剂联合化疗、手术和辅助安慰剂相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗、手术和辅助帕博利珠单抗治疗显著提高了OS（HR，0.72；95% CI，0.56-0.93；P=0.00517）。此外，EFS（HR，0.58；95% CI，0.46-0.72；P<0.001）、mPR（30.2% vs 11.0%；P<0.0001）和pCR（18.1% vs 4.0%；P<0.0001）在帕博利珠单抗组也显著提高。研究者根据切除后的残留活性肿瘤百分比（%RVT），进行了基于病理退缩程度的EFS事后分析。

研究纳入初治的、可切除的、II期、IIIA期或IIIB期（N2）NSCLC成人患者[美国癌症联合委员会（AJCC）第8版]，患者随机分配至帕博利珠单抗组（200mg Q3W）或安慰剂组，联合4个周期以顺铂为基础的化疗，然后进行手术及帕博利珠单抗或安慰剂治疗，最多13个周期。研究的主要终点为EFS和OS，研究的关键次要终点为mPR和pCR。

截止日期2023年7月10日，80.6%（320/397）的帕博利珠单抗组患者和75.0%（300/400）的安慰剂组患者的肿瘤退缩可评估。帕博利珠单抗组的中位%RVT为29.5%[四分位间距（IQR）：1.0%-56.0%]，安慰剂组为52.0%（IQR：29.0%-68.0%）。在帕博利珠单抗组与安慰剂组中，分别有31.9% vs 12.3%的患者的%RVT在>0%-5%，19.1% vs 14.7%在>5%-30%，31.6% vs 38.0%在>30%-60%，17.5% vs 35.0%在>60%。两组中较低的%RVT均与与较长的EFS相关。在几乎所有%RVT分组中，帕博利珠单抗组与安慰剂组相比，EFS都有数值上的提高（见表1）。

表1：%RVT和EFS的关联

在这项事后分析中，基于%RVT，新辅助帕博利珠单抗联合化疗的病理退缩大于安慰剂联合化疗。在不同的%RVT组中，围手术期帕博利珠单抗在临床上具有显著的EFS获益。这些数据支持围手术期方案中新辅助帕博利珠单抗联合化疗和辅助帕博利珠单抗治疗早期NSCLC有明显收益。

帕博利珠单抗单药／联合方案，一线治疗转移性NSCLC

摘要号：PL02.04

Phase 3 Study of Ivonescimab (AK112) vs. Pembrolizumab as First-line Treatment for PD-L1-positive Advanced NSCLC: Primary Analysis of HARMONi-2

Ivonescimab（AK112） vs 帕博利珠单抗作为PD-L1阳性晚期NSCLC一线治疗的III期研究：HARMONi-2的初步分析

汇报专家：同济大学附属东方医院 周彩存教授

全体大会摘要未公布，后续我们将持续跟进。

摘要号：MA11.07

Pembrolizumab Plus Maintenance Olaparib as First-Line Therapy for Metastatic Nonsquamous NSCLC：Phase 3 KEYLYNK-006 Study

帕博利珠单抗联合奥拉帕利维持治疗作为转移性非鳞状NSCLC的一线治疗：III期KEYLYNK-006研究

汇报专家：J.Gray 莫菲特癌症中心

帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物是转移性NSCLC的标准一线治疗方案。临床前数据显示，PARP抑制剂如奥拉帕利能够上调PD-L1的表达。随机、开放标签的III期KEYLYNK-006研究评估了在帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物诱导治疗后，使用帕博利珠单抗+维持性奥拉帕利与帕博利珠单抗+维持性培美曲塞治疗非鳞状NSCLC的疗效（NCT03976323）。

研究纳入无可靶向的EGFR、ALK或ROS1突变的初治IV期非鳞状NSCLC患者，患者在接受了4个周期的帕博利珠单抗200mg、培美曲塞500mg/m2和卡铂AUC 5mg/ml/min或顺铂75mg/m2的诱导治疗后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），随机（1：1）分配至奥拉帕利组（300mg，BID）或培美曲塞组（500mg/m2，Q3W），均联合帕博利珠单抗200mg Q3W治疗，最多31个周期。随机化按照ECOG评分（0 vs 1）、PD-L1 TPS（<50% vs ≥50%）和随机化时的缓解程度（CR/PR vs SD）进行分层。研究的主要终点为PFS和OS。

研究共纳入1003例患者，672例患者（67.0%）被随机分配至奥拉帕利组（n=337）及培美曲塞组（n=335）。随机化时，56.7%的患者达到CR/PR，43.3%的患者发生SD。从随机化到最终分析截止日期2024年02月07日的中位时间为3.3年。在期中分析2中（数据截止：2022年5月18日），奥拉帕利组的中位PFS为7.1个月，而培美曲塞组为8.3个月（HR，1.12；95% CI，0.92-1.36；P=0.87）。在最终分析中，奥拉帕利组的中位OS为20.7个月，培美曲塞组为23.0个月（HR，1.04；95% CI，0.87-1.25；P=0.66）。在最终安全性分析中，奥拉帕利组3-5级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为26.1%，而培美曲塞组为30.1%；TRAE导致的死亡率分别为0.3% vs 0.3%，导致≥1种药物停药的发生率分别为13.9%和22.6%。

与帕博利珠单抗+维持性培美曲塞相比，帕博利珠单抗+维持性奥拉帕利未改善一线治疗后无靶向基因突变的IV期非鳞状NSCLC患者的PFS或OS。研究中未发现新的安全信号。

阿替利珠单抗＋MEK抑制，迎战PD-（L）1抑制剂耐药

摘要号：MA11.09

Phase II Trial of Atezolizumab Plus Cobimetinib in PD-（L）1 Inhibitor Resistant NSCLC：NCI ETCTN Study 10166

阿替利珠单抗联合Cobimetinib治疗PD-（L）1抑制剂耐药的NSCLC患者：II期NCI ETCTN研究10166

汇报专家：A. Saltos Moffitt Cancer Center，Tampa/FL/USA

使用PD-（L）1抑制剂单药治疗或联合治疗是当前无靶向基因突变的晚期NSCLC患者的一线标准治疗。对这些疗法耐药，尤其是原发性耐药的患者，亟需新的治疗方法。在临床前模型中，MEK抑制增强了肿瘤T细胞浸润，有利于改变免疫微环境。一项两个队列、单臂、II期NCI ETCTN研究（ETCTN NCI# 10166, NCT03600701）评估了阿替利珠单抗联合Cobimetinib治疗PD-（L）1抑制剂耐药或难治性NSCLC患者的疗效及安全性。此次报告了该研究的初步结果。

研究纳入对PD-（L）1抑制剂有原发性耐药的患者[定义为开始抗PD（L）1治疗后6个月内缺乏部分或完全反应并进展]。考虑到在KRAS突变NSCLC患者使用MEK抑制可能带来的一过性应答，患者被分配至队列1（KRAS突变NSCLC）或队列2（KRAS野生型NSCLC）。在28天周期中，患者第1天接受阿替利珠单抗1680mg静脉注射，第1-21天接受Cobimetinib 60mg口服，直至疾病进展、失去获益或出现不可接受的毒性。患者在基线和第1周期的第3周进行配对研究活检，用于相关研究，包括评估治疗反应中T细胞浸润变化。

来自10个中心的共48例患者接受了≥一剂研究药物治疗（每个队列24例）；患者的中位年龄为65岁（范围27-88）。在队列1中，缓解率（RR）为10%（20例疗效可评估患者中的2例），缓解持续时间（DoR）分别为5.7个月和23.6个月。在队列2中，RR为10%（20例疗效可评估患者中的2例），DoR分别为16.7个月和8.4+个月。所有患者的中位PFS为3.4个月；队列1的中位PFS为4.8个月，队列2为2.0个月。所有患者的中位OS为29.6个月，队列1的中位OS为8.2个月，队列2的中位OS尚未达到。队列2中仍有2例患者疾病未进展继续接受治疗。45.8%的患者发生3-4级TEAE，未发生5级不良事件；8例患者（16.7%）因TRAE中断治疗。配对活检的分析正在进行中。

尽管研究在KRAS突变和野生型队列中都观察到了持久的缓解，但阿替利珠单抗联合Cobimetinib在PD-（L）1耐药NSCLC中显示出的临床活性极小。

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责任编辑：Sheep

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