CXCR4小分子拮抗剂Mavorixafor获批用于治疗WHIM综合征

趋化因子是由小型分泌细胞因子蛋白，通过与细胞膜上的 GPCR（G 蛋白偶联受体）家族成员相互作用来协调白细胞的迁移。趋化因子介导正常的宿主防御和组织修复，但也可以支持病理性免疫反应，包括慢性炎症、自身免疫和癌症。

趋化因子系统也是人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和疟原虫等病原体逃避或利用免疫系统的主要靶标。越来越多的研究认识到趋化因子具有额外的免疫和非免疫功能。非免疫功能可能有利于胚胎发育，但对癌症也有害。

CXCR4（C-X-C 趋化因子受体 4 型）是属于 G 蛋白偶联受体家族的趋化因子受体。它在调节免疫系统、炎症反应和造血过程中发挥着关键作用。CXCR4主要与其内源性配体CXCL12结合，参与多种生理和病理过程。在临床上，CXCR4受体已成为研究的热点，因为它在多种疾病中发挥着重要作用，包括癌症转移、造血干细胞移植、心血管疾病和免疫紊乱。

WHIM 综合征是一种罕见的遗传性免疫疾病，其特征是 CXCR4/CXCL12 通路异常过度信号传导，导致骨髓中白细胞的动员和迁移受损。该综合征的缩写反映了其主要特征，包括疣（warts）、低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）、反复感染（infections）和骨髓潴留（myelokathexis）。

WHIM 综合征患者血液中的中性粒细胞（中性粒细胞减少症）和淋巴细胞（淋巴细胞减少症）水平非常低，这使得他们容易反复感染，患肺部疾病的风险更高，以及持续性人乳头瘤病毒 (HPV) 感染引起的并发症，例如难治性尖锐湿疣。此外，由于丙种球蛋白水平低，这些人的抗体产生可能有限，并且患某些类型癌症的风险增加。

2023年12月，X4 Pharmaceuticals发布公告称，其正在进行的2期临床试验已取得一些初步数据。该试验正在评估每日一次口服 mavorixafor 联合或不联合注射粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 对特发性、周期性或先天性中性粒细胞减少症患者的安全性和有效性。

2023年10月，该公司宣布美国FDA已接受mavorixafor的新药申请（NDA）优先审查，用于治疗12岁及以上患者的WHIM综合征。FDA 授予 mavorixafor NDA 优先审评资格，承诺自受理之日起六个月内完成审评，并设定处方药使用者付费法案（PDUFA）生效日期为 2024 年 4 月 30 日。最终mavorixafor在4月26日获批上市。

据Synapse数据库统计，全球已有两种针对CXCR4的治疗药物获得批准:赛诺菲的小分子拮抗剂 Plerixafor 和肽拮抗剂 Motixafortide。

Mavorixafor 是一种可口服小分子拮抗剂，针对 CXCR4 受体，最初由赛诺菲子公司 Genzyme Corp. 开发。2010年，该公司在《JMC》上发表了第一篇关于mavorixafor（AMD070、AMD10070）的研究论文。

基于现有分子的构效关系数据，研究人员通过先导化合物优化，发现了AMD070：一种有效的选择性CXCR4拮抗剂，在CXCR4 125I-SDF结合抑制试验中IC(50)值为13 nM。该化合物可抑制 T-tropic HIV-1（NL4.3 株）在 MT-4 细胞和 PBMC 中的复制，IC(50) 值分别为 2 nM 和 26 nM，且对细胞无毒性(耐受浓度超过 23 µM)。该化合物是第一个为治疗 HIV-1 感染而开发的小分子、口服生物可利用的 CXCR4 拮抗剂。

在随后发布的临床数据中，证明AMD10070对热带HIV-1具有一定的抗病毒活性，且耐受性良好，且不存在严重的安全问题。然而，由于长期动物研究中观察到肝组织的组织学变化，AMD11070目前处于临床搁置状态；进一步的临床前安全性评估正在进行中。

2017年，X4 Pharmaceuticals筹集了2700万美元来推进从赛诺菲收购的CXCR4抑制剂mavorixafor。根据X4 Pharmaceuticals更新的最新材料，该公司目前正在进行使用mavorixafor治疗WHIM综合征和慢性中性粒细胞减少症的试验。

4WHIM 试验实现了其主要终点，即绝对中性粒细胞计数 (ANC) 超过阈值的持续时间和某些关键的临床疗效评估。

与安慰剂相比，mavorixafor 显着缩短了 52 周内 ANC 高于临界阈值的时间，平均 TATANC（绝对中性粒细胞计数高于阈值时间）比安慰剂组的 2.75 小时长 15.04 小时。

mavorixafor 使用的时间越长，感染率的降低幅度就越大。