刘文亮教授：精准之矛，破NSCLC之盾，辅助靶向治疗还将迈入个体化新台阶！

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MRD检测有望优化NSCLC患者辅助治疗获益

表皮生长因子受体突变（EGFRm）是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，其针对性酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为EGFRm晚期NSCLC患者的标准治疗选择。此外，临床研究也在积极探索EGFR-TKI应用于早中期NSCLC辅助治疗的可能性。

在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，ADAURA研究公布了分子残留病灶（MRD）分析结果，提示MRD检测在NSCLC术后辅助治疗中具有重要应用潜力。为了深入理解ADAURA研究的这一结果，【医学界】特邀请中南大学湘雅二医院刘文亮教授分享他在NSCLC辅助靶向治疗领域的独到见解。

NSCLC辅助治疗不断朝着精准化、个体化的方向发展

刘文亮教授：由于驱动基因阳性的NSCLC患者易发生复发和远处转移，过去普遍认为这类患者接受治疗的获益较驱动基因阴性患者差。然而，随着肿瘤治疗迈入精准化时代，这一观念逐渐得到颠覆。基因检测、靶向药物的出现为携带EGFRm、ALK融合、ROS1融合等突变基因的NSCLC患者开辟了新的生存之路，通过精准的靶向治疗，这类患者生存期均得到了明显的提升，肺癌慢病化成为了可能。

与晚期NSCLC患者相比，早中期患者往往尚未发生远处转移，其长期生存和预后尤为值得期待。对于早期患者，肿瘤完全切除（R0）是首选的治疗方式。然而，术后复发与转移的风险始终是临床医生和患者关注的焦点。传统上，NSCLC术后辅助治疗以化疗为主，但化疗在提高患者OS方面的效果有限，仅约5%。为了进一步实现更大的OS获益，NSCLC围术期治疗在近年来进行了广泛的探索。鉴于靶向治疗在晚期患者中展现出的优异疗效，临床研究开始探索其应用于早中期NSCLC围术期治疗的潜力，并已取得了一定的成果。

相信随着基因检测技术、MRD检测等先进技术的不断发展和应用，我们有望为NSCLC患者制定更加个性化的围术期治疗方案。还需强调的是，患者生存期延长，肺癌迈向慢病化为也为胸外科医生带来了全新挑战。为了应对这一变革，胸外科医生需要不断更新知识，提升专业技能，从而更好地指导患者的全程诊疗，为患者提供最佳的医疗服务。

IB期EGFR突变NSCLC辅助治疗取得突破

手术切除是IB期NSCLC患者首选治疗方式，但即便接受了R0切除，IB期患者仍面临较高的复发、转移以及死亡风险。根据美国癌症联合委员会（AJCC）第8版肿瘤分期的统计分析，临床分期为IA1、IB、IIA、IIIA期患者的五年生存（OS）率分别为92%、68%、60%和36%[1]，由此可见，Ⅰ期患者预后差异大，ⅠB期患者治疗预后仍待改善。目前II-IIIB期患者术后常规接受辅助治疗以减少复发及转移风险，然而，对于R0切除的IB期NSCLC患者是否应进行辅助治疗仍存在一定的争议。

刘文亮教授：关于IB期NSCLC患者是否应接受辅助化疗，既往临床研究结果并不一致。由日本肺癌研究小组开展的一项III期临床研究[2]显示，IB期NSCLC患者化疗组5年OS率较对照组提高11%（85%vs74%,P=0.005），表明辅助化疗可为IB期患者带来生存获益。然而，有研究却得出不同的结论，2008年刊于《J Clin Onco》杂志的CALGB9633研究[3]显示，中位随访时间74个月时,IB期NSCLC患者化疗组与对照组的中位OS（95个月vs78个月,P=0.125）、中位无病生存期（DFS）（89个月vs56个月，P=0.065）差异无统计学意义，表明辅助化疗对IB期患者的生存改善无意义。因此，既往临床实践认为，病理学亚型有高危因素（如低分化肿瘤、血管侵犯、楔形切除等）的IB期患者可考虑辅助化疗，对于其他IB期患者，是否接受术后化疗则主要依据综合评估结果以及患者的个人意愿来决定。

然而，随着分子治疗的逐步成熟，靶向治疗成功前移至围术期阶段，IB期NSCLC患者也迎来了辅助治疗的新选择。ADAURA研究是一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床试验，旨在探索奥希替尼作为术后辅助治疗用于R0切除的IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC的有效性及安全性。该研究主要终点为II-IIIA期患者的DFS，次要终点为IB-IIIA期患者的DFS、OS、安全性。其随访结果显示，在IB-IIIA期患者中，奥希替尼组中位DFS为65.8个月，远长于安慰剂组的28.1个月，两组患者4年DFS率分别为73% vs 38%，HR=0.27（95%CI：0.21-0.34），5年OS率分别为88% vs 78%，HR=0.49（95.03%CI: 0.34-0.70）,P＜0.001[4、5]，奥希替尼辅助治疗优势显著。

而在该研究的亚组分析中，IB期（AJCC第7版）患者的治疗获益与IB-IIIA期人群基本一致。具体而言，奥希替尼组与安慰剂组IB期患者4年DFS率分别为80% vs 59%，HR=0.41（95%CI：0.23-0.69）；两组5年OS率分别为94% vs 88%，HR=0.44（95%CI：0.17-1.02），奥希替尼组较安慰剂组死亡风险降低了56%。早在2020年，奥希替尼用于IB期EGFRm NSCLC术后辅助治疗的适应症就获得了FDA批准，而ADAURA研究的随访结果则进一步为IB期患者辅助靶向治疗提供了证据。

除了ADAURA研究之外，一代EGFR-TKI埃克替尼也在IB期NSCLC术后辅助治疗领域展开了探索。CORIN研究是一项随机、开放标签、II期临床试验，旨在评估埃克替尼用于IB期EGFRm NSCLC术后辅助治疗的疗效和安全性[6]。该研究中位随访期为39.9个月，埃克替尼组3年DFS高于观察组（96.1% vs 84.0%，HR=0.23，P=0.013），对比观察组，埃克替尼组疾病复发或死亡风险降低77%。在安全性方面，未报告治疗相关死亡事件，患者整体耐受性良好。

根据《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南（2024.V5）》，IB-IIIB期EGFRm NSCLC需要于术后接受辅助靶向治疗。作为临床实践的规范化指导，临床指南是与时俱进，不断更新的，相信随着临床研究的不断证实，临床指南也将不断完善，从而更好地指导IB期患者的辅助治疗实践。

基于ctDNA检测的MRD或将指导NSCLC辅助治疗实践

MRD即分子残留病灶或微小残留病灶，其概念自血液肿瘤延伸至实体肿瘤。在血液肿瘤中，MRD状态已成为评估治疗疗效的标准之一，与患者疾病复发、预后分层明显相关[7]。而在实体瘤中，MRD与患者术后复发之间的相关性证据也在不断累积之中，目前，利用循环肿瘤DNA（ctDNA）来评估MRD是NSCLC辅助治疗领域的研究热点之一。2021年，我国达成了首个《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》，该共识中指出，早期NSCLC根治性切除术后，MRD阳性提示高复发风险，患者需进行密切随访管理（共识级别：2A）[8]。

刘文亮教授：我们团队经常提及一个3M原则，即多学科诊疗（MDT）原则、MRD原则、MORE原则。MDT原则强调多学科团队的协作，通过集合不同领域专家的智慧，使诊疗过程更加规范化；MRD原则注重通过先进的检测技术，更准确地了解、预判治疗效果，从而指导制定更有效的治疗方案；MORE原则，则是我们不断追求的目标，即为患者做得更多，为患者带来更多获益。

从MORE原则的视角出发，我们强调对患者进行细致且精准的分类，以确保治疗策略的针对性和有效性。对于早期NSCLC患者，外科手术治疗是首选方案。然而，患者术后是否需要进一步治疗，则需通过MRD检测来进行科学判断。若患者MRD检测结果呈阳性，无论患者分期为IA还是IB，均提示其接受术后辅助治疗具有必要性。

对于中晚期（II-IIIB期）NSCLC，大部分患者通常需要接受辅助治疗，但若MRD检测结果为阴性，或患者经过新辅助治疗达到了病理完全缓解（PCR）的状态，那么这部分患者是否可以免除后续治疗呢？这是一个值得深入探讨的问题。目前，我们仍需要更多的临床研究来验证，以便更精确地识别出哪些早期患者需要在标准治疗上增加额外的干预措施，即“加法”策略，以及哪些中期和局部晚期患者在达到特定治疗反应后，可以考虑减轻治疗强度，即“减法”策略。随着这一领域研究的不断深入，我们期待NSCLC围术期个体化治疗能够取得进一步的突破，从而为患者提供更加精准、有效的治疗方案。

专家简介

刘文亮 教授

●中南大学湘雅二医院胸外科行政副主任，主任医师，博士生导师

●湖南省医学会胸外科专业委员会副主任委员兼候任主任委员

●湖南省抗癌协会肿瘤胸腔镜微创治疗专业委员会副主任委员兼候任主任委员

●湖南省抗癌协会食管癌专业委员会委员

●中国研究型医院学会胸外科学专业委员会委员

●中国抗癌协会康复分会肺结节专业委员会常委

●中国心胸血管麻醉学会心胸外科分会委员

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参考文献：[1]Detterbeck FC, Boffa DJ, Kim AW, et al. The Eighth Edition Lung Cancer Stage Classification[J]. Chest. 2017 Jan;151(1):193-203.

[2]KATO H, ICHINOSE Y, OHTA M, et al. A randomized tial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocareinoma of the lung[J]. N Engl J Med, 2004,350(17):1713 -1721.
[3]STRAUSS G M, HERNDON JE, MADDAUS M A, et al. Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB non -small-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancerand Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups[J]. J Clin Oncol， 2008,26(31):5043-5051.
[4]Herbst RS, Wu YL, John T, et al. Adjuvant Osimertinib for Resected EGFR-Mutated Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Results From the Phase III Randomized ADAURA Trial. J Clin Oncol. 2023 Apr 1;41(10):1830-1840. Epub 2023 Jan 31. Erratum in: J Clin Oncol. 2023 Aug 1;41(22):3877.
[5]Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
[6]Ou W, Li N, Wang BX, Zhu TF, et al. Adjuvant icotinib versus observation in patients with completely resected EGFR-mutated stage IB NSCLC (GASTO1003, CORIN): a randomised, open-label, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2023 Feb 3;57:101839.
[7]Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):e328-e346.
[8]吴一龙,陆舜,程颖等.非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识[J].循证医 学,2021,21(03):129-135.

审批编号：CN-138994 过期日期：2024-09-18
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