原发性胆汁性胆管炎新药！Livdelzi获FDA加速批准作为二线疗法

美国食品药品管理局批准了一种二线治疗原发性胆汁性胆管炎的新药，原发性胆汁性胆管炎是一种主要影响女性的自身免疫性肝病，会导致肝功能下降、瘙痒症和疲劳。这种疾病目前还无法治愈。

据吉利德科学公司昨日宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准Livdelzi(seladelpar，司拉德帕)，用于：

① 与熊去氧胆酸(UDCA)联合用于治疗对UDCA应答不足的成人原发性胆汁性胆管炎(PBC)；

② 或作为单药治疗无法耐受UDCA的成人原发性胆汁性胆管炎。

该批准决定基于ALP的降低，并且尚未证明该药物可改善生存或预防肝失代偿事件。因此，持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的验证和描述。

吉利德在其新闻稿中指出，Livdelzi是一种每日一次的口服胶囊，是首个在关键生物标志物、碱性磷酸酶(ALP，疾病进展的重要指标)正常化和瘙痒症方面与安慰剂相比实现统计学上显著改善的原发性胆汁性胆管炎治疗药物。需要注意的是，不建议患有或进展为失代偿性肝硬化的患者使用Livdelzi。

Seladelpar是一种过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)-delta(δ)激动剂。然而，Seladelpar在原发性胆汁性胆管炎患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。可能与治疗效果相关的药理活性包括通过激活PPARδ来抑制胆汁酸合成，PPARδ是一种在大多数组织（包括肝脏）中表达的核受体，调节多种代谢过程。已发表的药物研究表明，Seladelpar激活PPARδ可通过下调从胆固醇合成胆汁酸的关键酶CYP7A1来减少胆汁酸。

目前，于2016年获得FDA批准的Ocaliva，仍然是唯一一种在无需肝移植和无肝失代偿生存方面有显著改善的二线治疗药物。今年6月，FDA批准另一种二线原发性胆汁性胆管炎治疗药物Iqirvo。后者是首创PPAR激动剂，但Livdelzi已经提供了更好的试验数据。此外，Iqirvo与Livdelzi的作用方式也有所不同，Iqirvo作用于PPARα和δ，而Livdelzi仅作用于PPARδ。

Livdelzi的关键临床试验

Livdelzi的加速批准基于为期12个月的随机、双盲、安慰剂对照3期试验RESPONSE(NCT04620733)，该试验评估了Livdelzi在UDCA应答不足或不耐受的原发性胆汁性胆管炎成年患者中的疗效和安全性。

患者随机接受Livdelzi 10毫克（N=128）或安慰剂（N=65），每日一次，持续12个月。试验期间，181名(94%)患者接受了Livdelzi或安慰剂与UDCA联合治疗，12名(6%)无法耐受UDCA的患者接受了单药治疗。

主要终点是第12个月的生化反应，其中生化反应定义为ALP低于正常上限值（ULN）的1.67倍、ALP较起始下降大于或等于15%且TB低于或等于正常上限值。关键的次要终点是第12个月的ALP正常化（即ALP低于或等于正常上限值）。ALP的正常上限值定义为116U/L。TB的正常上限值定义为1.1mg/dL。

结果显示，接受Livdelzi治疗的患者中有62%达到了主要终点，而安慰剂组的患者这一比例仅为20%。第12个月各组生化反应如下：

• Livdelzi组中ALP低于正常上限值的1.67倍的患者有66%，安慰剂组为26%；
• Livdelzi组中ALP较起始下降大于或等于15%的患者有84%，安慰剂组为32%；
• Livdelzi组中TB低于或等于正常上限值的患者有81%，安慰剂组为77%。

与安慰剂相比，Livdelzi在12个月时表现出生化反应和ALP正常化方面有更大改善。总体而言，87%的患者起始TB浓度小于或等于正常上限值。因此，ALP的改善是第12个月生化反应率结果的主要疗效。

从第1个月到第12个月，Livdelzi组的ALP水平与安慰剂组相比呈下降趋势。

此外，研究人员还对该试验中的部分患者以及另一项随机、双盲、安慰剂对照试验（在相似的患者群体中进行）中的一组患者进行了汇总分析，以比较Livdelzi单药治疗与安慰剂在第3个月的生化反应。与安慰剂组相比，Livdelzi单药治疗组在第3个月的生化反应有改善趋势。

在RESPONSE试验中，在第6个月时与安慰剂相比，接受Livdelzi治疗的患者的瘙痒症状相对于起始的改善更明显。这是试验的另一个关键的次要终点。

试验中接受Livdelzi治疗的患者中最常见的不良反应（报告率≥5%且与安慰剂相比更高）是头痛、腹痛、恶心、腹胀和头晕。没有治疗相关的严重不良事件。

参考来源：‘Gilead’s Livdelzi (Seladelpar) Granted Accelerated Approval for Primary Biliary Cholangitis by U.S. FDA’，新闻稿。Gilead Sciences, Inc.；2024年8月14日发布。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指导，请咨询主治医师。