中山大学方文峰团队：吉非替尼与安罗替尼联合疗法对EGFR突变晚期非小细胞肺癌的初治效果|安慰剂|tki|egfr|nsclc

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【导读】血管内皮生长因子和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路的双重抑制，为提高EFGR靶向治疗的有效性提供了前景。在这项3期研究（ClinicalTrial.gov：NCT04028778）中，315名初治、EGFR突变、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者被随机分配（1：1），接受安罗替尼或安慰剂加吉非替尼，每天1次，每3周，周期1-14天。在预先设定的无进展生存期（PFS）最终分析中，观察到安罗替尼组的PFS比安慰剂组有显著改善（风险比[HR]=0.64，95%CI，0.48-0.80，P=0.003）。特别是，脑转移患者和携带EGFR扩增或高肿瘤突变负荷的患者，在吉非替尼加安罗替尼的PFS方面，获得了更多的益处。接受吉非替尼联合安罗替尼治疗的患者中，3级或更高级别的治疗中，不良事件发生率为49.7%；而接受吉非替尼联合安慰剂治疗的患者为31.0%。安罗替尼联合吉非替尼可显著改善初治、EGFR突变的晚期NSCLC患者的PFS，安全性可控。

2024年8月13日，中山大学附属肿瘤医院方文峰高祥团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Gefitinib (an EGFR tyrosine kinase inhibitor) plus anlotinib (an multikinase inhibitor) for untreated, EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (FL-ALTER): a multicenter phase III trial”的研究论文。本研究表明，EGFR TKI联合吉非替尼和安罗替尼抗血管生成治疗可显著改善PFS，对于携带EGFR激活突变的未经治疗的晚期NSCLC患者，安全性可控。特别是，与吉非替尼单药治疗相比，脑转移患者、高TML患者和EGFR扩增患者，从吉非替尼加安罗替尼中获得更多益处。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01927-9

研究介绍

肺癌仍然是全球两性癌症死亡的主要原因。中国肺癌负担日益沉重，2020年肺癌新发病例约82万例，死亡病例约72万例，占全球肺癌死亡人数的40%。大约60%的肺癌病例存在驱动因素改变，靶向可操作的致癌驱动因素改变，仍然是非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗的基石，这占肺癌病例的大多数。

表皮生长因子受体（EGFR）基因是转移性NSCLC中最常见的遗传驱动因素，因此，它也是一个合理的治疗靶点。EGFR-TKIs已被确定为EGFR突变NSCLC的标准一线治疗。然而，NSCLC患者对EGFR-TKIs的耐药不可避免地产生，最终会出现疾病进展，科学界需要强调探索新型EGFR-TKIs或与EGFR-TKIs具有生物协同作用的治疗剂，治疗晚期EGFR-突变NSCLC的重要性。

血管内皮生长因子（VEGF）通路在驱动肺癌血管生成中起关键作用，对VEGF信号通路和EGFR信号通路的双重抑制，为提高EFGR靶向治疗的有效性和克服EGFR-TKI耐药性，提供了前景。

安罗替尼是一种口服多激酶抑制剂，通过阻断VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit，来抑制血管生成和肿瘤生长；而贝伐珠单抗仅靶向VEGFR信号通路。目前，安罗替尼是中国唯一获批的肺癌抗血管生成药物，根据ALTER 0303试验显示，安罗替尼可显著延长二线或进一步治疗进展的晚期NSCLC患者的总生存期（OS）（HR 0.68，95%CI 0.54-0.87）和PFS（HR 0.25，95%CI 0.19-0.31），被推荐作为晚期NSCLC的三线及后续治疗。ALTER 0303试验的亚组分析显示，在初治NSCLC患者中，与安慰剂相比，安罗替尼可使进展风险降低79%（HR 0.21；95%置信区间[CI]：0.13-0.32），死亡风险降低41%（HR 0.59；95% CI：0.38-0.94），这种益处与EGFR突变状态无关。安罗替尼与另一种EGFR-TKI联合使用，在晚期NSCLC的一线治疗中，也显示出良好的抗肿瘤活性，以及免疫检查点抑制剂信迪利单抗。

对于目前可用的抗血管生成抑制剂，与静脉输注相比，安罗替尼的口服给药方便，并且已在NSCLC联合化疗的一线环境中进行了研究。在本研究中，团队试图探索吉非替尼联合安罗替尼治疗既往未经治疗的中国EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。

研究进展

功效分析

截至数据截止日期，吉非替尼联合安罗替尼组和吉非替尼联合安慰剂组分别发生了99例和114例独立审查委员会（IRC）确认的PFS事件。吉非替尼联合安罗替尼组的中位PFS为14.8个月（95%CI，12.9-15.4），吉非替尼联合安慰剂组为11.2个月（95%CI，9.6-12.2）（HR=0.64，95%CI 0.48-0.80；分层对数秩检验，P=0.003）吉非替尼联合安罗替尼治疗的不同NSCLC患者组，在PFS方面获得了显著的益处。在EGFR ex19del患者中，吉非替尼加安罗替尼在PFS方面的获益，明显高于吉非替尼加安慰剂（15.2个月，95%CI，14.4-16.1个月 vs. 12.2个月，95%CI，11.0-13.4;HR = 0.60,95% CI，0.40–0.90）。此外，与吉非替尼联合安慰剂相比，携带EGFR ex21L858R的患者，在吉非替尼联合安洛替尼组的PFS获益显著（12.9个月 vs. 8.6个月，HR = 0.63,95%CI，0.42-0.93）。在脑转移患者中，吉非替尼联合安罗替尼与吉非替尼联合安慰剂相比，中位PFS延长了5.5个月，进展风险降低了53%（13.8个月 vs. 8.3个月；HR = 0.47,95% CI，0.29–0.77；对数秩检验 P = 0.002）。此外，接受吉非替尼联合安罗替尼治疗的无脑转移患者，比接受吉非替尼联合安慰剂治疗的患者的PFS更长（15.0个月 vs. 12.0个月；HR = 0.72,95% CI，0.51–1.01；对数秩检验 P = 0.05）。

吉非替尼联合安罗替尼组有38例死亡，吉非替尼联合安慰剂组有33例死亡。在晚期NSCLC患者中，与吉非替尼联合安慰剂相比，吉非替尼联合安罗替尼未显著改善OS（HR=1.12，95%CI，0.70-1.78）。吉非替尼联合安罗替尼组的中位OS为31.2个月（95%CI，25.7-不可估计[NE]），吉非替尼联合安慰剂组未达到（95%CI，27.1-NE；分层对数秩检验，P = 0.644）。两组所有亚组的OS差异，无统计学意义。

在FAS人群中，吉非替尼联合安罗替尼组（76.1%，95%CI，68.6-82.6%）的客观缓解率，显著高于吉非替尼联合安慰剂组（64.5%，95%CI，56.4-72.0%）（卡方检验，P = 0.025）。吉非替尼联合安罗替尼组（12.5个月，95%CI，11.1-16.2）与吉非替尼联合安慰剂组（9.5个月，95%CI 7.0-10.3）相比，中位缓解持续时间显著延长（对数秩检验P < 0.001）。

吉非替尼联合安罗替尼可改善晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。a 接受吉非替尼加安罗替尼或吉非替尼加安慰剂治疗的晚期NSCLC患者在FAS中的Kaplan-Meier曲线PFS。b 预可行性研究的森林图。接受吉非替尼加安罗替尼或吉非替尼加安慰剂治疗的 EGFR 外显子 19 Del c 或 EGFR 外显子 21 L858R d 患者 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线。e 接受吉非替尼加安罗替尼或吉非替尼加安慰剂治疗的 e 或无 f 脑转移患者 PFS 的 Kaplan-Meier 曲线

安全

安全组包括吉非替尼加安罗替尼组的155名患者和吉非替尼加安慰剂组的155名患者。50例（32.3%）接受吉非替尼联合安罗替尼治疗的患者和34例（21.9%）接受吉非替尼联合安慰剂治疗的患者，中断治疗。

治疗紧急不良事件（TEAE）导致48名（31.0%）接受吉非替尼加安罗替尼治疗的患者和21名（13.6%）接受吉非替尼加安慰剂的患者剂量减少，16名（10.3%）接受吉非替尼加安罗替尼的患者和7名（4.5%）接受吉非替尼加安慰剂的患者终止治疗。2名（1.3%）接受吉非替尼联合安罗替尼治疗的患者，因脑梗死和进展性肿瘤死亡。一名（0.7%）接受吉非替尼联合安慰剂治疗的患者，因肺动脉压迫而死亡。

在接受吉非替尼联合安罗替尼治疗的患者中，99.4%的患者和接受吉非替尼联合安慰剂治疗的患者中，97.4%的患者都发生了TEAE。吉非替尼联合安罗替尼组最常见的3种TEAE分别是腹泻（66.5%）、皮疹（65.8%）和高血压（65.2%），吉非替尼联合安慰剂组出现皮疹（52.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ALT，48.4%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST，48.4%）。吉非替尼联合安罗替尼组最常见的3级或更高级别TEAE，是高血压（29.7%）和ALT升高（6.5%）。同时，吉非替尼联合安慰剂组中最常见的3级或更高TRAE，是升高的 ALT（12.3%）和AST（7.1%）。

两个治疗组中至少10%的患者报告的治疗中出现的不良事件

研究结论

这项多中心双盲III期试验表明，在吉非替尼基础上加用安罗替尼，可显著降低初治EGFR突变的晚期NSCLC患者的进展风险，在多个NSCLC亚组中赋予PFS益处，尤其是那些有脑转移且对不同基因组特征的NSCLC，具有广泛活性的患者。联合疗法显示出可接受的安全性。研究结果支持吉非替尼联合安罗替尼，在具有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者的一线治疗中继续开发。

与吉非替尼联合安慰剂相比，吉非替尼联合安罗替尼对EGFR ex19del和EGFR ex21L858R患者的PFS有显著的益处。EGFR ex21L858R是PFS的已知不良预测因子。在该试验中，与吉非替尼联合安慰剂相比，吉非替尼联合安罗替尼可使脑转移患者的疾病进展或死亡风险降低53%（HR = 0.47，95% CI，0.29-0.77）。

在基线和第一次治疗后疗效评估时，TML没有显着差异。但在第一次治疗后疗效评估中，吉非替尼加安罗替尼治疗的总EGFR和EGFR ex21L858R的发生率明显降低更多。关键驱动基因的突变率越低，表明肿瘤抑制和抗肿瘤活性越强。同时，在疾病进展方面，吉非替尼联合安慰剂组患者的TML明显高于吉非替尼联合安罗替尼组患者，提示TML升高与疾病进展同步。与TKI单一疗法相比，VEGF和EGFR信号通路的双重抑制，在抑制TML和突变关键驱动基因的频率方面更有效。

与单独使用吉非替尼相比，安罗替尼与吉非替尼联合使用可使PFS延长6.2个月，高TML患者的进展风险降低了62%，证明高TML患者从吉非替尼联合安罗替尼中获益更多。简而言之，除了脑转移患者外，TML或EGFR扩增高的患者，从TKI治疗和抗血管生成治疗的联合治疗中获益更多。

吉非替尼联合安罗替尼的毒性特征，与吉非替尼和安罗替尼单药治疗的毒性特征一致。皮疹和腹泻，在接受吉非替尼治疗的患者中很常见。总体而言，吉非替尼联合安罗替尼在晚期NSCLC患者中的毒性特征可控。

综上所述，研究结果支持在具有EGFR激活突变的晚期NSCLC患者的一线和后期试验中，进一步研究第三代TKI联合抗血管生成药物。目前正在进行安罗替尼联合第三代TKIs治疗晚期NSCLC的研究（NCT04770688；NCT06043973）

参考资料：

1.Siegel, R. L., Miller, K. D., Wagle, N. S. & Jemal, A. Cancer statistics, 2023. CA-Cancer J. Clin. 73, 17–48 (2023).

2.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA-Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

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