神经竟会帮助癌细胞传播！《自然》找到了意想不到的癌转移方式

▎药明康德内容团队编辑

2017年，哈佛医学院的神经科学家Humsa Venkatesh博士面对着电脑屏幕观察着一批人类胶质瘤样本，她意外发现这些细胞会产生一些剧烈的电活动，这些肿瘤细胞不仅会互相"交流"，也可以与周围的健康神经元同步电信号。在两年后的《自然》杂志上，Venkatesh博士和同事展示了这部分结果，他们发现肿瘤似乎很会操控神经元来帮助自生生长。

同时期的另一篇《自然》论文也支持了这一结论，胶质瘤具备活跃的电活动，还能参与周围的神经回路。它们可以借助神经细胞来生长血管，抑制免疫系统，为后续转移做好准备。

对癌症患者来说，癌转移是最为危险的状况，严重影响了患者预后并导致患者死亡。主流观点认为，癌细胞从原本的肿瘤组织脱落后，就会通过血液或淋巴系统达到合适生长的地方，然后形成新的肿瘤。

但近些年来，类似于Venkatesh博士的发现，越来越多的证据将癌转移与神经系统联系到了一起，比如胶质瘤可以促进突触形成，自主神经系统也参与了胃癌和前列腺癌的发展。

在最新一期的《自然》杂志上，来自洛克菲勒大学的Sohail Tavazoie团队进一步发现，我们体内的感觉神经也会被癌细胞所劫持，帮助癌细胞扩散，这一过程不会促发免疫反应，因此也能够让肿瘤更安全地成长。

Tavazoie教授在早期研究中对能促进肿瘤传播的基因进行了筛选，他们发现有许多目标基因竟然与神经系统功能相关，举例来说，SLIT2是一类引导轴突发生的分子，但它在转移性的肿瘤组织也会高度表达，尤其是转移性乳腺肿瘤内皮细胞中有大量SLIT2。而健康条件下，乳腺组织中本身就有丰富的感觉神经，这也让Tavazoie教授想知道这些神经是否支持了癌转移的发生。

他们在实验中尝试对乳腺肿瘤的不同部位细胞的SLIT2进行了敲除，结果显示只有肿瘤内皮丢失SLIT2的情况下，肿瘤才会失去神经支配（Innervation）能力，这也预示SLIT2起源于内皮丰富的肿瘤血管，并且帮助驱动了神经支配发生。

▲感觉神经元可以增强癌细胞的侵袭能力（图片来源：参考资料[1]）

同时，研究还检测了不同侵袭程度的乳腺肿瘤组织，他们发现往往那些侵袭性强的肿瘤拥有更多的神经。如果在培养皿中的乳腺癌细胞中加入一些感觉神经元，癌细胞不仅生长更快，同时还会刺激神经元产生一类特殊的分子——P物质（substance P）。该分子原本是一种神经肽，可以作为神经递质参与痛觉传递等过程。

但在癌细胞环境下，P物质不再参与痛觉调节，而是转而与速激肽受体TACR1结合，然后激活与癌症生长、转移相关的基因，这种神经支配过程也是癌症更容易转移的原因。根据人类乳腺癌样本的分析结果，肿瘤组织中的P物质越多，淋巴结中的转移概率就越高。

图片来源：123RF

值得庆幸的是，面对癌细胞的这条转移策略，人类可能已经拥有应对方法了。一种常用于抗呕吐的药物阿瑞匹坦（aprepitant）就属于TACR1 拮抗剂，研究人员发现阿瑞匹坦不仅可以减缓小鼠体内肿瘤的生长速度，在细胞培养中还可以显著降低肿瘤的侵袭能力，即使感觉神经元共同存在也无济于事。作者指出，相较于用于止吐时的剂量，癌症患者可能可以在临床试验中接受更长时间的阿瑞匹坦治疗，这也体现了许多药物再利用的潜力。

参考资料：

[1] Neuronal substance P drives metastasis through an extracellular RNA–TLR7 axis. Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07767-5

[2] Breast-cancer cells enlist nerves to spread throughout the body. Retieved August 8, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-02555-7

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