上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD） ，俗称“老年痴呆症”，是一类主要发生于老年人，以进行性记忆和认知功能障碍、行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。随着人类平均寿命的增长，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升。
在大脑中天然存在的β-淀粉样蛋白（Aβ）被认为在阿尔茨海默病中发挥核心作用，其在患者体内以不溶性块状聚集，在大脑神经元之间形成斑块，进而损害神经元。目前已有几款旨在靶向清除大脑神经元中β-淀粉样蛋白的单抗药物获得FDA批准上市，但这些药物只能减缓而无法逆转或阻止疾病进展。
2024年8月5日，马克斯·普朗克多学科科学研究所的研究人员在 Nature 子刊Nature Neuroscience上发表了题为：Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice 的研究论文。
这项研究表明，除了神经元，大脑中的一种特殊神经胶质细胞——少突胶质细胞，也会产生β-淀粉样蛋白（Aβ）并于神经元一起促进斑块形成，这一发现可能会为 未来的阿尔茨海默病治疗开辟新途径。
研究团队表示， 一直以来，神经元都被认为是β-淀粉样蛋白（Aβ）的重要生产者，也是阿尔茨海默病新药的主要靶点。而这项新研究显示，除了神经元之外，少突胶质细胞在斑块形成中同样发挥了重要作用。
少突胶质细胞的任务之一是形成髓鞘，这是包裹在神经细胞轴突外面的一层膜，发挥绝缘作用，防止神经电信号从一个神经元轴突传递至另一神经元轴突。此前该团队已发现少突胶质细胞的髓鞘缺陷会加重阿尔茨海默病，但尚不清楚其在阿尔茨海默病中究竟发挥多大的作用。
在这项最新研究中，研究团队首先查询了野生型小鼠和健康人类神经组织中的多个测序数据，以检测淀粉样蛋白生成通路基因（APP、BACE1、PSEN1和PSEN2）的表达情况，结果显示，这些基因在神经元和少突胶质细胞之间的表达水平相似。
然后，研究团队在体外和体内验证了淀粉样前体蛋白（APP）在小鼠少突胶质细胞中的表达。此外，在人类阿尔茨海默病患者和健康者中，大脑灰质中50%的少突胶质细胞表达相当水平的APP和BACE1 的mRNA。因此，小鼠和人类的少突胶质细胞都表达Aβ生成的必要成分——淀粉样前体蛋白（APP）在BACE1酶的作用下裂解为β-淀粉样蛋白（Aβ）。
接下来，研究团队构建了人源化 APP NLGF 基因敲入阿尔茨海默病小鼠模型，并分别细胞特异性敲除其神经元或少突胶质细胞中的BACE1基因，然后使用3D光片显微镜来研究整个大脑的斑块形成，以提供了所有大脑区域的淀粉样斑块的完整图像。
结果显示，神经元和少突胶质细胞共同参与了Aβ的产生和斑块形成，敲除少突胶质细胞的 BACE1 基因会导致斑块减少约30%，而敲除神经元的BACE1基因会导致斑块较少95%。研究团队表示，只有当存在一定量的神经元β-淀粉样蛋白（Aβ）时，才会形成斑块沉积，而少突胶质细胞随后促成了这些斑块的形成。
研究团队表示，这一发现可能对阿尔茨海默病的治疗有用，如果能在神经元的β-淀粉样蛋白（Aβ）形成达到阈值之前成功抑制BACE1，就可能延迟斑块的形成，从而在早期阶段预防或减缓阿尔茨海默病的进展。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41593-024-01730-3
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