Nature丨白介素-23维持肠道稳态的机理

撰文丨雪月

白介素-23（Interleukin-23IL-23） 是慢性炎症性疾病中的一个主要介导因子和治疗靶点，同时在肠道稳态或急性感染后也能提供组织保护。然而，决定这些有益与病理性结果的机制仍然不清楚。

IL-23是一种属于IL-12家族的异二聚体细胞因子，包含一个共享的IL-12p40亚基和一个特定的IL-23p19亚基。小鼠模型、患者的遗传研究和临床试验均表明，IL-23是自身免疫和慢性炎症性疾病 （包括炎症性肠病、银屑病、类风湿性关节炎和多发性硬化症） 中的一个主要介导因子。全基因组关联研究发现，IL-23受体 （IL-23R） 基因位点的单核苷酸多态性与疾病发生密切相关，并且阻断IL-23在部分患者中提供了治疗益处。然而，IL-23还表现出众多有益的抗微生物和组织保护功能。这在肠道中尤为明显，IL-23在响应微生物群落定殖时产生，阻断IL-23会改变微生物群的组成，增加对肠道感染的易感性，或在某些情况下加剧肠道炎症。此外，具有IL23R功能缺失突变的人在粘膜表面更易受到各种细菌和真菌感染。这表明IL-23在肠道中既能介导组织保护又能引发病理反应，但控制这些截然不同结果的细胞和分子机制仍然不清楚。

近日，来自康奈尔大学的Gregory F. Sonnenberg团队在Nature上发表题为CTLA-4-expressing ILC3s restrain interleukin-23-mediated inflammation的文章。研究揭示了ILC3内在的CTLA-4作为一个关键检查点，限制了IL-23的病理性结果，表明在炎症性肠病中这些淋巴细胞的破坏可能导致慢性炎症。

作者首先通过单细胞转录组方法，分析了小肠中所有表达IL-23受体的细胞，并评估了它们对IL-23的急性反应，发现ILC3细胞中CTLA-4显著上调。流式细胞实验进一步验证了这一发现，确认CTLA-4主要在NKp46+ ILC3细胞中表达，并且这种表达受肠道微生物和IL-23信号通路调控。

此外，研究使用NKp46-cre Ctla4-f/f小鼠模型，通过特异性敲除ILC3中的CTLA-4，观察到这些小鼠表现出更严重的肠道炎症和免疫失衡，证明CTLA-4在ILC3中的关键调节作用。体外共培养实验表明，IL-23或CTLA-4的存在能够减少髓系细胞上的共刺激分子 （CD80和CD86） ，增加PD-L1的生物可利用性。在人样本分析中，研究发现IL-23可以上调来自扁桃体的人ILC3中的CTLA-4表达，且在炎症性肠病患者的肠道组织中，CTLA-4+ ILC3的比例增加，这表明CTLA-4+ ILC3在调节IL-23介导的炎症和保护肠道免疫平衡方面具有重要作用。

这项研究提供了一个关于IL-23在肠道稳态和组织保护中的新模型，并且指出了ILC3特异性的CTLA-4如何平衡IL-23的促炎作用，以维持肠道的免疫平衡。这为未来的治疗策略提供了新的思路，特别是在涉及IL-23和CTLA-4的炎症性疾病中。这篇文章通过深入分析ILC3细胞和IL-23在肠道免疫中的复杂互动，揭示了潜在的治疗靶点，并为理解慢性炎症性疾病的机制提供了新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07537-3

制版人：十一

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