EGFR-TKI治疗EGFR突变NSCLC中枢神经系统转移的临床研究证据

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中枢神经系统（CNS）转移在非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见，总体而言，40%-50%的NSCLC患者可能在病程中出现CNS受累[1]。由于血脑屏障的存在，CNS转移的治疗具有挑战性，常导致患者疾病负担沉重及预后不良[2]。表皮生长因子受体（EGFR）突变已被证实是NSCLC发生、发展的重要驱动基因，此外，携带EGFR突变（EGFRm）的NSCLC患者脑转移和软脑膜转移的发生率均高于EGFR野生型患者[1]。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR敏感突变晚期NSCLC的标准治疗，以几项重要临床研究为例，本文将介绍EGFR-TKI治疗合并CNS转移患者的临床研究证据。

II、III期临床研究证据

埃克替尼是第一代EGFR-TKI，在BRAIN研究[3]中，研究者比较了埃克替尼和全脑放疗（WBI）治疗EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC伴脑转移患者的有效性和安全性。BRAIN研究是一项多中心、开放标签、III期随机对照研究，研究终点为颅内无进展生存期（PFS）、颅内客观缓解率（ORR）、PFS、总生存期（OS）、安全性和简易精神状态检查（MNSE）问卷的认知能力。共176例既往未接受EGFR-TKI或WBI治疗的患者入组，WBI组18例患者于治疗前退出。截至2016年9月14日，中位随访时间为16.5个。结果显示，埃克替尼组中位颅内PFS为10.0个月，WBI组颅内PFS为4.8个月，差异具有统计学意义（HR=0.56；P＜0.05），同样，埃克替尼组的PFS也长于WBI组（6.8个月vs3.4个月；HR=0.44；P＜0.0001）。在安全性方面，埃克替尼组和WBI组3级以上不良事件（AE）发生率分别为8%和38%。该研究结果证实，对比WBI治疗，埃克替尼可为EGFR敏感突变的脑转移患者带来一定的临床获益，且安全性良好。然而，在该研究的OS分析中，埃克替尼组和WBI组的中位OS分别为18.0个月、20.5个月，P=0.734，埃克替尼的PFS获益最终未转化为OS获益。

阿法替尼是二代EGFR-TKI，其在EGFRm NSCLC治疗领域的研究数据主要来自LUX-Lung系列研究。其中，LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究[4]评估了阿法替尼与含铂化疗一线治疗EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC的疗效和安全性，由于这两项研究均纳入了一定数量的无症状脑转移患者，且研究设计几乎相同，因此，针对阿法替尼的颅内疗效，对这两项研究进行合并分析具有可行性。两项研究共有81例基线合并脑转移且携带EGFRm（19del/21L858R）的患者，在这部分患者中，阿法替尼的PFS长于化疗（8.2个月vs5.4个月；HR=0.50；P＜0.05）。在安全性分析中，脑转移患者的AE谱与未发生脑转移的患者相似，未出现新的安全信号。该合并分析结果支持阿法替尼用于合并脑转移的EGFRm（19del/21L858R）NSCLC的治疗。

FLAURA研究[5]则是三代EGFR-TKI奥希替尼获批一线治疗EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC患者的关键Ⅲ期研究。在该研究的CNS分析中，128例患者有CNS病灶（cFAS集），其中41例患者存在至少一个可测量的CNS病灶（cEFR集）。在cFAS集中，奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组的CNS ORR分别为66%和43%（P=0.011），完全缓解（CR）率分别为41%、24%，中位CNS PFS分别为尚未达到（NR）和13.9个月（HR=0.48；P=0.014）。在cEFR集中，奥希替尼组和吉非替尼/厄洛替尼组的CNS ORR分别为91%和68%，CR率分别为23%和0%。该研究为奥希替尼的CNS疗效提供了有力的证据。在安全性方面，FLAURA研究各个亚组的AE大多为1-2级，奥希替尼安全性良好。

虽然上述临床试验的结果为EGFR-TKI治疗合并CNS转移的EGFRm（19del/21L858R）NSCLC患者提供了证据，但由于只纳入了无症状/稳定性CNS转移患者，缺乏活动性CNS转移患者的数据，因此，仍需要考虑这些数据的局限性。

真实世界研究证据

目前，评估EGFR-TKI治疗CNS转移的真实世界研究较为有限。ASTRIS研究[6]是一项全球多中心、前瞻性、真实世界研究，旨在探索奥希替尼在既往接受EGFR-TKI治疗且继发EGFR T790M耐药突变的NSCLC患者中的有效性及安全性。共3015例患者入组该研究，其中882例（29%）患者基线合并脑/软脑膜转移。研究结果显示，伴脑/脑膜转移患者的CNS PFS为9.7个月，脑/软脑膜转移患者接受奥希替尼治疗的缓解率为59%，与总体人群的57%基本一致。然而，ASTRIS研究未专门评估CNS转移患者的结局。

2024年2月，《Front Oncol》杂志发表了一项中国真实世界回顾性研究[7]，探索了三代EGFR-TKI伏美替尼在真实世界中治疗EGFRm（19del/21L858R）晚期NSCLC的疗效和安全性。共73例患者入组者，其中32例（43.8%）患者基线存在脑转移。在26例脑内有可评估靶病灶的患者中，颅内ORR为84.6%，7例患者达到了颅内病灶完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）为100%，26例患者的颅内病灶均得一定程度的控制。在安全性方面，伏美替尼治疗EGFR敏感突变患者的安全性良好，73例患者中仅4例患者出现≥3级的AE。

总结

CNS转移对EGFRm NSCLC患者生活质量和预后构成重大挑战。目前临床研究数据表明，一些EGFR-TKI具有颅内活性，可用于合并CNS转移的EGFRm NSCLC患者的治疗。

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参考文献：

[1] Peters S, Bexelius C, Munk V, et al. The impact of brain metastasis on quality of life, resource utilization and survival in patients with non-small-cell lung cancer. Cancer Treat Rev. 2016 Apr;45:139-62.

[2] Baik CS, Chamberlain MC, Chow LQ. Targeted Therapy for Brain Metastases in EGFR-Mutated and ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2015 Sep;10(9):1268-1278.

[3] Yang JJ, Zhou C, Huang Y, et al. Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2017 Sep;5(9):707-716.

[4] Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al. First-Line Afatinib versus Chemotherapy in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer and Common Epidermal Growth Factor Receptor Gene Mutations and Brain Metastases. J Thorac Oncol. 2016 Mar;11(3):380-90.

[5] Popat S, Ahn MJ, Ekman S,et al. Osimertinib for EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer Central Nervous System Metastases: Current Evidence and Future Perspectives on Therapeutic Strategies. Target Oncol. 2023 Jan;18(1):9-24.

[6] Metro G, Provencio M, Kim DW, et al. Osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR) T790M advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): analysis of patients with central nervous system (CNS) metastases in a real-world study (ASTRIS). Ann Oncol. 2019;30: v624.

[7] Yan N, Guo S, Huang S, et al. The efficacy of furmonertinib in untreated advanced NSCLC patients with sensitive EGFR mutations in a real-world setting: a single institutional experience. Front Oncol. 2024 Feb 22;14:1331128.

审批编号CN-138653 过期日期2024-9-14；

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