脑心轴！张斯佳等发表Cell论文，揭开脑中风导致心脏病的表观遗传原因，并带来预防方式

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

题图丨Pixabay

卒中（中风）不仅会对大脑造成急性损伤，还会对心脏等其他器官产生长期影响，这些合并症可能有共同的免疫学病因，但卒中后脑损伤对全身免疫系统的慢性影响尚未得到充分研究。

2024年7月22日，德国慕尼黑大学Arthur Liesz团队（Alba Simats、张斯佳为第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Innate immune memory after brain injury drives inflammatory cardiac dysfunction 的研究论文。

该研究揭示了脑损伤后的先天性免疫记忆会导致炎症性心脏功能障碍 ，这些发现意义重大，为预防卒中后继发性心脏病等合并症的治疗奠定了理论基础。

之前有研究表明，急性脑损伤会引发无菌性全身性炎症反应。对无菌性损伤的炎症反应会因免疫原性警报素（例如坏死细胞向血液循环释放的核蛋白或DNA）的释放而迅速启动。其进一步的特征表现为血液中细胞因子水平的升高、免疫细胞的动员以及免疫细胞组成和功能的深刻变化。

与数小时至数天内的急性炎症反应相反，脑损伤对全身免疫的慢性影响在很大程度上是未知的。少数主要研究血液生物标志物的研究表明，循环细胞因子和其他炎症标志物例如IL-6、IL-1、C反应蛋白（CRP）、干扰素-γ、HMGB1的浓度存在慢性变化。然而，对于脑损伤后长期受损的全身性免疫区室的详细分析仍然缺失，其潜在机制在很大程度上也是未知的。

缺血性卒中导致的急性脑损伤是成年人死亡和长期残疾的主要原因。除了缺血性脑损伤本身造成的早期死亡率和发病率外，卒中后的长期发病率还归因于继发性合并症和并发症的高发生率，例如认知障碍和痴呆、卒中后抑郁、心脏事件、持续的血管炎症以及卒中引起的代谢紊乱。然而，卒中后长期继发性合并症风险增加的确切原因仍然难以捉摸。

近期有研究表明，在细菌感染或接种疫苗后，先天性免疫细胞的功能会发生长期变化。与长寿淋巴细胞（T细胞和B细胞）的抗原特异性适应相反，这种现象被称为先天性免疫记忆或“训练免疫”。

在概念验证感染研究中，先天性免疫记忆已被证明会在再次感染后改变对病原体的反应能力。这代表了一种清除传染性病原体的有益进化机制，但由于异常炎症，在衰老和自身免疫过程中也可能导致潜在的病理功能。然而，关于无菌组织损伤后训练免疫的机制和后果几乎没有任何信息。

在器官移植模型、实验性关节炎和系统性红斑狼疮患者中，已有报道称髓系细胞发生表观遗传变化。同样，造血功能的改变和促炎性单核细胞的启动与心血管疾病有关，特别是动脉粥样硬化及相关的合并症。

研究团队推测，像卒中这样的无菌组织损伤可能会导致类似的长期先天性免疫记忆，并且卒中后的这些长期免疫后果可能会导致继发性合并症。

在这项研究中，研究团队确定了髓系先天免疫记忆是卒中后远端器官功能障碍的一个原因。单细胞测序显示，在脑损伤后长达3个月的时间里，多个器官（特别是心脏）中的单核细胞/巨噬细胞存在持续的促炎变化，导致小鼠和人类卒中患者均出现心脏纤维化和功能障碍。

该研究还发现，IL-1β是先天免疫记忆中表观遗传变化的关键驱动因素。这些变化可以移植到未处理的小鼠中，导致其心脏功能障碍。通过中和卒中后的IL-1β或使用CCR2/5抑制剂阻断促炎性单核细胞的迁移，研究团队预防了卒中后的心脏功能障碍，此类免疫靶向疗法有可能预防各种由IL-1β介导的合并症。

研究团队表示， 该研究描述的脑-心轴（brain-heart axis） 中的免疫系统重编程的表观遗传机制将为解释各种由IL-1β介导合并症的发展创建一个新框架。

总的来说，该研究为卒中后的免疫介导继发性合并症（例如心脏功能障碍及其他可能的疾病）提供了机制上的见解，确定了先天性免疫记忆是多个器官中常驻先天免疫细胞慢性变化的一个因果机制，这有助于继发性器官功能障碍的发生或进展。这些发现为卒中后合并症的二级预防提供了治疗的理论基础。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00702-5