重塑免疫抑制微环境！中国医科大学吴安华团队：揭示胶质瘤治疗新策略

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作者：Jerry

导读：长期的干扰素γ信号通路激活会诱导癌症对治疗药物产生耐药，尤其是免疫疗法。然而，其详细的机制尚未得到充分阐明。

7月31日，中国医科大学吴安华研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Inhibiting interferon-γ induced cancer intrinsic TNFRSF14 elevation restrains the malignant progression of glioblastoma”，本研究中，研究人员利用免疫检查点阻断(ICB)探索了肿瘤固有耐药机制，并寻找了有助于构成胶质母细胞瘤(GBM)抑制性免疫微环境的关键免疫检查点。研究人员发现抗PD-L1治疗可诱导补偿性TNFRSF14升高，并增强IFN-γ的产生。TNFRSF14在Y397位点磷酸化FAK，从而激活NF-κB，这不仅增强了GBM细胞的肿瘤发生性，还通过提高GBM细胞分泌的CXCL1/CXCL5水平增强TAMs的招募。TNFRSF14敲除降低了GBM细胞的肿瘤发生性，重塑了免疫抑制的微环境，并增强了抗PD-L1治疗在小鼠原位GBM模型中的疗效。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03131-7#Sec28

背景知识

01

在过去十年中，免疫检查点阻断（ICB）疗法是癌症治疗中最令人鼓舞的进步之一，已经在多种恶性肿瘤中取得了成功。然而，在癌症患者中，对ICB的原发性或获得性耐药非常常见，其机制有待阐明。之前的报告揭示，目前广泛使用的ICB治疗中，干扰素（IFN）信号通路激活在抗肿瘤免疫反应中发挥着关键作用。然而，I型和II型IFN信号通路和感应途径可能被恶性细胞劫持，以促进其生存并逃避免疫监视，这消除了对ICB的有效反应，甚至在免疫治疗期间诱导癌症的过度进展。可能存在其他补偿性免疫检查点（ICs），以促进ICB治疗期间IFN响应的功能转换，这有必要被识别出来。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人脑部最常见的原发性恶性肿瘤，其侵袭性强，预后极差。研究表明，IFN信号通路在GBM中显著激活，并与GBM的进展和不良预后密切相关。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和发生免疫原性细胞死亡(ICD)的恶性细胞可能是其肿瘤微环境(TME)中产生IFN-γ的来源，进而激活下游信号通路。IFN-γ信号的激活可诱导GBM细胞转录组间质特征的改变，这有助于构成免疫抑制性TME。这些观察结果支持了IFN-γ信号激活在这种破坏性肿瘤中的多方面作用。在肿瘤的多种机制中，选择性抑制性IC的上调是恶性细胞介导IFN-γ驱动的ICB耐药的重要途径之一。然而，其具体机制尚不清楚。

阻断TNFRSF14可抑制GBM肿瘤生长，重塑免疫抑制微环境，提高抗pd - l1治疗GBM的疗效

02

为了探究TNFRSF14在GBM中的作用，研究人员从免疫功能正常的小鼠模型中获取了源自mGSC的GBM样本并进行了CyTOF分析。如图1B所示，研究人员对CD45+免疫细胞进行了门控操作，并获得了15个细胞簇进行进一步分析。研究人员发现，在接受Tnfrsf14抗体治疗的小鼠中，M2型巨噬细胞的比例降低，而M1型巨噬细胞的比例增加，这与上述结果一致。尤其是，研究人员发现在抗Tnfrsf14组的CD8+T细胞群体中，naive T细胞的比例有所增加，这表明在注射Tnfrsf14抗体后，肿瘤中T细胞群体的状态得到了改善。在抗Tnfrsf14组样本中，巨噬细胞的CD206、ARG1和PD-L1表达水平降低，而T细胞的Ki67和TNF-α表达水平升高。CD48是一种已被报道与GBM不良预后相关的免疫检查点，在抗Tnfrsf14组样本的T细胞群体中也出现了下调。此外，TNF-α和CD48表达模式的变化在未成熟CD8+、中枢记忆CD8+、CD8+和CD4+T细胞中是一致的。这些结果表明，TNFRSF14阻断逆转了免疫抑制微环境，并启动了抗肿瘤免疫过程。

图1：阻断TNFRSF14可抑制小鼠GBM生长并克服抗pd - l1的耐药性

虽然抗PD-L1治疗在小鼠脑胶质瘤中诱导了补偿性的TNFRSF14升高，研究人员试图在小鼠免疫功能完整的原位脑胶质瘤模型中研究TNFRSF14抑制剂的体内效率及其与PD-L1阻断剂的联合应用对肿瘤生长的影响。在小鼠脑内植入mGSCs和GL261后第5、8和11天，研究人员通过腹腔注射的方式向小鼠注射抗PD-L1和抗TNFRSF14抗体。与单药治疗相比，TNFRSF14和PD-L1阻断剂的联合治疗显著延长了肿瘤携带小鼠的生存时间。接受TNFRSF14抗体治疗的小鼠，尤其是联合治疗组，肿瘤生长明显减缓，肿瘤组织中Ki67阳性细胞比例显著降低。此外，对上述mGSCs或GL261肿瘤组织进行IHC分析显示，TNFRSF14抗体治疗导致CD206+和CD86+TAMs的浸润减少。研究人员还观察到CD8+T细胞数量和穿孔素表达的升高，这对恢复抗肿瘤免疫反应有益。免疫组织化学分析也证实，无论与对照组相比还是与PD-L1阻断组相比，抗TNFRSF14治疗确实降低了小鼠GBM肿瘤中TNFRSF14的表达。同时，通过HE染色分析，研究人员未观察到TNFRSF14抗体治疗引起的显著肝肾损伤迹象。这为该策略的进一步临床安全性评估提供了支持。总之，这些结果表明，抗TNFRSF14治疗提高了抗PD-L1疗法的体内治疗效果，TNFRSF14是与抗PD-L1抗体联合使用的潜在靶点。

研究小结

03

本研究结果表明，尽管ICB可以改善机体对癌症的免疫反应，但恶性细胞可以通过IFN-γ感应程序内源性地提高替代性ICs的水平，从而产生对ICB治疗的耐药。识别与治疗环境相关的关键补偿性IC对于改善当前的ICB策略至关重要。在癌症免疫治疗的背景下，靶向适应性激活的IC，并采取联合策略可能是在临床上提高癌症对ICB治疗反应的有效方法。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03131-7#Sec28

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