胡毅教授：打破困局，德曲妥珠单抗引领HER2突变晚期NSCLC精准治疗新时代

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盘点德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC治疗领域最新研究进展。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于2024年5月31日至6月4日在美国芝加哥盛大召开，于会上公布许多肺癌领域前沿的研究结果。T-DXd作为HER2靶点的新型ADC药物，其凭借DESTINY-Lung系列研究的显著疗效，2022年8月获得了美国FDA批准用于既往接受过系统治疗的HER2突变晚期NSCLC患者的治疗，成为了首个获批适用于HER2突变NSCLC的靶向药物。本次大会公布DESTINY-Lung02研究的最终分析数据，结果进一步证实了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效，强化了T-DXd在这一人群中治疗的标准地位[1]。值此契机，医学界特邀中国人民解放军总医院胡毅教授对HER2突变晚期NSCLC研究进展及诊疗策略发表真知灼见，以启迪临床实践。

Q

医学界：HER2作为晚期NSCLC治疗的关键治疗靶点，HER2突变常与较差的生存率相关，但针对这类患者既往治疗手段疗效欠佳。能否请您谈谈目前HER2突变晚期NSCLC的治疗现状？

▎胡毅教授：HER2是肿瘤治疗的关键靶点之一，HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[2]。既往针对HER2突变NSCLC患者缺乏有效的选择性靶向药物，并且根据《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》在对于HER2（ERBB2）突变NSCLC的一线及后线治疗[3]，主要还是参考IV期无驱动基因突变NSCLC患者的治疗方案。以免疫治疗为基础的方案已成为一线标准治疗选择。然而，在疾病进展后，化疗为主要的可选治疗方式，但其疗效有限并伴随严重的不良反应。

图1. 既往针对HER2突变晚期NSCLC患者治疗的疗效有限

在早期的探索中，HER2突变NSCLC的治疗主要聚焦于单克隆抗体（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物（如可逆结合的拉帕替尼和不可逆结合的阿法替尼、吡咯替尼等）。然而，与HER2变异的乳腺癌和胃癌相比，HER2突变NSCLC患者从这些传统的抗HER2治疗中并未获益。研究表明，针对已经接受过治疗的HER2突变晚期NSCLC患者，无论是使用单抗还是泛HER2-TKI，其总体缓解率（ORR）均不超过30%，中位无进展生存期（mPFS）约为3-6.9个月[4]。

此外，真实世界的研究也显示，化疗联合或不联合免疫治疗/抗血管生成药物在治疗HER2突变NSCLC方面的效果也不尽如人意。

综上所述，HER2突变晚期NSCLC患者仍面临着巨大的尚未满足的治疗需求，因此亟需探索新的治疗策略，以期为患者带来更大的获益。

Q

医学界：精准治疗需检测先行，规范化和准确的检测对于治疗HER2突变患者至关重要。基于此，能否请您结合自己的临床经验谈谈对于HER2检测的看法？

▎胡毅教授：在HER2突变晚期NSCLC的治疗中，规范HER2检测有助于准确识别HER2突变NSCLC，为患者的精准化诊疗提供重要依据。国内外权威指南均推荐进行HER2突变检测，并可通过NGS进行检测，HER2检测的重要性不言而喻。《2024版CSCO NSCLC诊疗指南》中II级推荐KRAS突变、HER2扩增/突变及MET扩增等基因变异可通过单基因检测技术或二代测序技术(NCS)等在肿瘤组织中进行[3]；《2024 V7版NCCN NSCLC临床实践指南》中I类推荐对于非鳞状NSCLC患者进行EGFR，ALK，KRAS，ROS1，BRAF，NTRK1/2/3，MET 14号外显子跳跃突变，RET，ERBB2(HER2)检测[5]。

图2. 2024版CSCO NSCLC诊疗指南推荐

对于检测的时机，国内共识推荐HER2突变应与EGFR/ALK/ROS1等同步检测，且应尽早检测。《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》强烈建议将HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测[6]。

对于检测的方式，HER2突变可通过PCR或NGS进行检测，NGS可覆盖更多突变类型，识别相关程度更高的变异。《非小细胞肺癌HER2改变检测专家共识》中建议HER2突变检测优先采用二代测序技术；建议当二代测序不可及时，HER2突变检测可采用其它技术（ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序）[7]。

对于检测的样本，《非小细胞肺癌HER2改变检测专家共识》中强烈推荐HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本（手术、活检标本等）[7]。当组织取样不可及时，可采用细胞学标本（细针穿刺、胸腔积液、肺泡灌洗液、EBUS-FNA等），或采用液体活检标本（血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等）。

总之，合理把握HER2突变检测的时机，选择合适的检测方法，提高对于HER2检测的认知，制定个性化诊疗方案，为HER2突变晚期NSCLC患者带来更多获益的机会。

Q

医学界：近期ASCO大会上公布了DESTINY-Lung02最终的研究结果，进一步夯实了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC中的标准治疗地位。基于此，能否请您谈谈T-DXd在HER2突变NSCLC治疗领域的研究进展？

▎胡毅教授：T-DXd在HER2变异晚期NSCLC治疗领域开展了一系列研究探索，尤其在HER2突变人群中，取得了突破性的临床获益，正式揭开了晚期NSCLC抗HER2治疗的新篇章。

I期DS8201-A-J101研究旨在评估T-DXd在晚期实体恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性，包括了HER2阳性/低表达/扩展和低表达的难治性乳腺癌、胃癌或胃食管癌患者，包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。研究数据先后发表在《The Lancet Oncology》、《J Clin Oncol》、《Cancer Discovery》等顶级期刊上，并获得1项FDA突破性疗法认证[8]，更重要的是在6大瘤种中观察到DS-8201的强大疗效从而确定了乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌等疾病作为其主要开发适应症，并开启里程碑式的DESTINY系列研究。

II期DESTINY-Lung01研究中T-DXd 6.4mg/kg在经治HER2突变晚期NSCLC患者中，经确认的ORR为54.9%，mPFS及mOS分别为8.2个月及18.6个月，疗效令人鼓舞。DL01研究为T-DXd在HER2突变晚期NSCLC患者2线以后的治疗中的积极疗效提供了有力的证据，并支持将其作为新的标准治疗方案[9]。

2023年WCLC公布II期DESTINY-Lung02主要研究结果显示，在T-DXd 5.4 mg/kg组（102例）和6.4 mg/kg组（50例）中，经BICR评估的ORR分别为49.0%和56.0%；mPFS分别为9.9个月和15.4个月；mOS分别为19.5个月和NE[10]。

2023年ESMO大会公布了DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究汇总分析[11]，结果显示T-DXd在HER2突变转移性NSCLC伴脑转移患者中显示出颅内活性，且部分患者出现颅内完全缓解，其中T-DXd 5.4 mg/kg组颅内ORR达到50%，颅内DCR达到92.9%，中位颅内DoR长达9.5个月，总体颅内病灶控制良好，与颅外获益类似。研究结果表明，不管基线是否伴有脑转移，T-DXd都能为患者带来治疗获益，再次验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的优异疗效。

基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02研究的突破性成果，T-DXd获FDA、欧盟、日本等获批适用于经治HER2突变晚期NSCLC患者。目前，包括NCCN、CSCO指南均将T-DXd作为HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗的标准推荐方案。

2023年ESMO Asia大会上公布DL02研究亚洲人群数据（日本、韩国和中国台湾），研究显示出亚洲人群与总人群具有一致获益趋势，5.4mg/kg剂量组确认的ORR为50.8%，mPFS为10.8个月 [12] 。2024年AACR大会上公布DESTINY-Lung05研究表明，经ICR确认的ORR达58.3%，DCR为91.7%，12个月的PFS率为55.1%，且安全性可控[13]。这两项研究结果再次验证了T-DXd在HER2突变NSCLC中的治疗获益，为其在中国人群中的应用提供有力的循证依据。

图3. DL05研究的疗效数据

本次ASCO大会更新DESTINY-Lung02研究最终分析结果显示，截止2023年8月25日，5.4mg/kg组的中位随访时间为15.8个月，经BICR评估的ORR为50.0%（95%CI 39.9-6.1），中位DoR为12.6个月（95%CI 6.4-NE），中位PFS为10.0个月（95%CI 7.7-15.2），中位OS为19.0个月（95%CI 14.7-NE）[1]。DL02研究结果再次验证了T-DXd在HER2突变晚期NSCLC人群中的优异疗效与良好的安全性，进一步支持了其作为HER2突变晚期NSCLC患者≥2线治疗的标准地位。

图4. DL02研究的疗效数据

Q

医学界：从Ⅱ期单臂DESTINY-Lung02以及DESTINY-Lung05研究，T-DXd在HER2突变NSCLC中均具有优异表现，能否请您谈谈其相关作用机制有哪些？

▎胡毅教授：T-DXd取得如此优异的疗效，离不开其独特的作用机制与设计结构。T-DXd是采用第一三共独创的DXd-ADC平台研发的新型ADC药物。

• 抗体部分选择人源化的抗HER2的IgG1单克隆抗体，其与曲妥珠单抗氨基酸序列一致，并通过第一三共特有的偶联技术，将载药DXd与曲妥珠单抗偶联的同时，保留曲妥珠单抗的HER2结合力及ADCC效应[14]。

• T-DXd采用GGFG四肽连接子，该连接子能被肿瘤细胞中的组织蛋白酶，尤其是组织蛋白酶B特异性识别和裂解，而组织蛋白酶B在恶性肿瘤中的表达水平通常较高，并与肿瘤的侵袭性行为有关，大大增强了T-DXd的抗肿瘤活性。此外，T-DXd载药与连接子之间的结构可使分离后的DXd末端的氨基能自切割，成为一个羟基，增加了亲水性，进一步增加了“旁观者效应”的发挥。这样的设计使T-DXd成为能够安全高效发挥旁观者效应的ADC药物[15]。

• T-DXd的连接子在血液循环中高度稳定，临床前研究显示，在人血浆中，DXd在21天的脱落率大约仅为2.1%[13]。但内吞至肿瘤细胞内后，可被其中高表达的溶酶体蛋白酶特异性识别和切割。这些设计有助于降低T-DXd的脱靶毒性[16]。

• T-DXd采用链间半胱氨酸偶联，并通过优化四肽连接子技术，有效降低整体ADC药物的疏水性，实现药物抗体比（DAR）达到理论高值8，突破传统ADC药物DAR的限制，并且T-DXd的DAR具有高度的均一性[15-16]。

• T-DXd的载药DXd为高活性的拓扑异构酶I抑制剂，具有强大的抗肿瘤活性，是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，约为传统化疗药物的1000倍[16-17]。此外，载药DXd还具有良好的细胞膜渗透性，能发挥强效旁观者效应，不仅能杀伤HER2高表达的肿瘤而且对邻近不表达HER２的肿瘤也有杀伤作用，因而能在更广泛的HER2表达水平或异质性的肿瘤中发挥作用[15-16]。并且游离DXd的系统半衰期短（1.37h），有利于T-DXd载药释放后的全身毒副作用的降低，提高了药物的安全性[18]。

总之，得益于其与众不同的结果与机制，T-DXd才可在HER2突变NSCLC治疗领域取得显著的疗效。

图5. T-DXd的作用优势

Q

医学界：T-DXd除了上述研究外，还在单药和联合免疫方面均有广泛布局，并且从后线逐渐向前线推进。那么，能否请您谈谈T-DXd在晚期NSCLC治疗领域的布局及对ADC药物未来临床应用的展望？

▎胡毅教授：随着新型ADC药物不断的探索，T-DXd已成功开启了肺癌领域抗HER2治疗的新纪元。但T-DXd除了在HER2突变经治人群中进行深入研究，同时T-DXd也逐渐向HER2突变晚期NSCLC一线治疗进发。III期DESTINY-Lung04研究旨在探索T-DXd在初治HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效，该研究头对头对比T-DXd vs 帕博利珠单抗联合含铂化疗的疗效和安全性。主要终点是BICR评估的PFS。该研究在全球多中心展开，包括中国人群。期待该研究结果的公布，能够为患者提供强有力的医学证据支持T-DXd作为一线治疗选择。

不仅如此，ADC药物联合免疫治疗也展现出广阔的前景，I期DS8201-A-U106研究旨在评估T-DXd与帕博利珠单抗联合治疗在HER2突变及HER2过表达晚期NSCLC队列中的疗效和安全性。此联合方案的探索有望为晚期NSCLC患者提供新的治疗方案。

2024年4月5日，FDA加速批准T-DXd用于已接受过系统性治疗以及没有更多治疗手段的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤，包括肺癌，T-DXd是第一个获批泛实体瘤的ADC药物。此外，T-DXd依旧在HER2过表达人群中进行积极的探索，Ib期研究的DESTINY-Lung03研究旨在评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗对晚期或转移性HER2过表达的非鳞状NSCLC患者的安全性和耐受性所开展的。期待其研究结果的公布为HER2过表达NSCLC患者提供新的治疗手段。

总之，T-DXd开创了NSCLC治疗领域的新时代，谱写了新篇章，并为HER2突变NSCLC患者提供了更多的治疗机会。期待未来有更多研究公布，为HER2变异NSCLC治疗领域带来新的治疗策略。

专家简介

胡毅 教授

中国人民解放军总医院

• 解放军总医院肿瘤医学部主任

• 国家教育部重点实验室、北京市重点实验室、全军肿瘤学重点实验室主任

• 解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人

• 呼吸肿瘤及内镜介入科主任

• 主任医师、教授、博士生导师

• 中央保健委员会会诊专家, 中央保健先进个人

• 中央军委保健委员会会诊专家

• 解放军医学杂志 副主编

• 中华肿瘤杂志 编委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）老年肿瘤防治专业委员会 主任委员

• 中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 主任委员

• 北京医学会肿瘤学分会 副主任委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专委会 常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤和黑色素瘤专委会 常务委员

• 世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员

• 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会 常务委员

• 中华医学会肿瘤学分会 委员

• 国家自然科学基金委员会评审专家

• JCO中文版肺癌专刊 执行主编

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参考文献：

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