CSCO 2024肺癌靶向治疗临床进展学术大会：机遇与挑战并存，EGFR-TKI实现EGFR敏感突变NSCLC精准治疗全覆盖！

前言

肺癌驱动基因的发现和靶向治疗药物的问世全面改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，第三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线标准治疗。而随着研究的深入，靶向治疗也在进一步向早期、局晚期NSCLC患者拓展，为患者带来全新的治疗选择。在中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会的支持与指导下， CSCO 2024肺癌靶向治疗临床进展学术大会于今日正式拉开帷幕，在上海、广州、济南、成都四个会场隆重召开。值此盛会，医脉通特邀同济大学附属东方医院周彩存教授寄语，并邀请四川大学华西医院周清华教授、江苏省肿瘤医院沈波教授和中山大学肿瘤防治中心陈丽昆教授分享对EGFR敏感突变NSCLC领域的前沿进展，展望未来肿瘤研究发展方向。

薪火相传，CSCO助力中国肿瘤规范化诊疗新时代

周彩存教授：

欢迎大家参加CSCO 2024肺癌靶向治疗临床进展学术大会。近二十年来，肺癌靶向治疗取得了长足发展，中国专家对此做出了重要贡献。其中EGFR-TKI历经数次迭代，目前已呈三代同堂的盛况，尤其第三代EGFR-TKI大多由国内药企研发并成功上市，极大丰富了我国EGFR突变患者的治疗选择。伏美替尼作为三代EGFR-TKI的代表性药物，在一线治疗中取得了更优的PFS，对脑转移患者更是展现出亮眼疗效，同时也在积极布局辅助治疗，III期研究数据令人期待。肺癌靶向治疗仍在不断进步，希望大家在本次会议中能够通过成果展示和思维碰撞激发创新，切磋实践经验，助力学科发展，共筑肺癌诊疗新未来。同时也感谢国内药企对肺癌靶向治疗发展给予的支持，期待未来能够研发出更多靶向药物不断刷新患者的长生存纪录，书写肺癌诊疗新篇章。

迈向早期，辅助靶向治疗或可在MRD指导下更加精准化

周清华教授：

对于早中期可切除NSCLC，即使已经进行手术切除，术后复发转移以及死亡的风险仍然很高，患者的生存获益仍是临床面临的巨大困难。虽然含铂双药化疗方案已被用作EGFR突变NSCLC患者术后的辅助治疗，但仍超过半数的患者复发，5年总生存（OS）率仅能提高约5%，患者获益十分有限[1]。

随着精准治疗的不断发展，靶向治疗推动了驱动基因阳性NSCLC的治疗变革。ADAURA研究已证实，第三代EGFR-TKI作为IB-IIIA期EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的辅助治疗，可为患者带来显著的DFS获益（中位DFS：65.8个月 vs 21.9个月；HR=0.27）和OS获益 (5年OS率：88% vs 78%；HR=0.49）[2]。其探索性微小残留病灶（MRD）分析结果提示，MRD阳性是预测NSCLC术后复发的重要指标，MRD检测可识别出从更长时间的第三代EGFR-TKI辅助治疗中获益的潜在人群，为治疗决策提供指导[3]。但ADAURA研究也存在一定局限性，如未覆盖IA期NSCLC患者、纳入中国患者比例较低及其安全性有待进一步验证。为弥补这一空缺，III期验证性试验ADAURA2研究（NCT05120349）探索了辅助靶向治疗在IA2-IA3期EGFR突变NSCLC患者中的疗效，并根据复发风险和种族（中国亚裔/非中国亚裔/非亚裔）进行分层，该研究正在进行中，期待未来为IA期患者是否需要术后辅助治疗，以及辅助治疗潜在获益人群的治疗提供更多证据。

此外，一项在接受R0切除伴或不伴化疗后的EGFR突变阳性IA2“高风险”-IIIA期NSCLC中国患者中比较伏美替尼与安慰剂疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期注册临床FORWARD研究（NCT04853342）目前已完成入组。值得关注的是，该研究设计具有诸多亮点：纳入100%中国NSCLC患者和IA2高风险患者，辅助化疗作为分层因素以便更精准地分析不同人群最佳治疗模式，进行MRD多点检测来提前预测疾病复发并指导后续治疗。期待未来该研究结果的公布和其他辅助靶向治疗取得更多突破性进展，为患者提供更多的治疗机会和治疗选择。

权衡利弊，EGFR突变III期不可切除NSCLC的精准治疗仍有探索空间

沈波教授：

III期NSCLC约占NSCLC的30%，基于PACIFIC研究，根治性放化疗（CRT）后使用度伐利尤单抗巩固治疗已成为当前III期不可切除NSCLC的标准治疗方案[4]。但既往研究显示，驱动基因阳性患者可能从免疫治疗中获益有限[5]。PACIFIC研究事后分析显示，EGFR突变患者接受与不接受免疫巩固治疗的中位PFS和OS无显著差异[6]，EGFR突变III期不可切除NSCLC人群仍存在未满足的治疗需求。LAURA研究填补了EGFR突变III期不可切除NSCLC的治疗“空白”，其主要终点PFS结果显示，第三代EGFR-TKI巩固治疗EGFR突变III期不可切除NSCLC放化疗后的中位PFS达39.1个月，较安慰剂显著延长33.5个月（P＜0.001，HR=0.16）[7]。在安全性方面，TKI组与安慰剂组分别有35%和12%的患者报告了≥3级不良事件（AE）；两组常见AE均为放射性肺炎（48% vs 38%）、腹泻（36% vs 14%）和皮疹（24% vs 14%），提示奥希替尼巩固治疗带来疗效获益的同时，其安全性风险也相应增加，未来需持续关注其长期安全性和耐受性。

EGFR突变NSCLC患者生存期不断延长的同时，我们也更加关注能够同时带来疗效、安全性以及患者生活质量全面获益的治疗手段。伏美替尼作为我国自主研发的第三代EGFR-TKI，在III期FURLONG研究患者报告结局（PRO）分析中被证实可改善患者的症状和生活质量，尤其是在胸痛和咳嗽两个肺癌主要症状上获得具有临床意义的改善[8]。此外，针对症状恶化时间的延迟，伏美替尼可显著延缓气促、咳嗽和食欲丧失等肺癌主要症状的至恶化时间，以及恶心呕吐、腹泻、吞咽困难、脱发等治疗相关症状的至恶化时间，展现出了伏美替尼对于患者生活质量的改善和长期维持方面的优势，为第三代EGFR-TKI的临床用药提供了更为实际的指导意义。

剑有双刃，EGFR-TKI联合/加量策略为EGFR敏感突变晚期NSCLC带来挑战

陈丽昆教授：

EGFR-TKI单药治疗显著提升了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者生存获益，为进一步提升患者获益，延缓一线治疗的耐药时间，第三代EGFR-TKI联合治疗策略的探索已然如火如荼。FLAURA2研究达到PFS主要终点，提示联合化疗较单药治疗可显著改善PFS（25.5 vs 16.7个月，HR=0.62，P<0.0001），尤其是在EGFR敏感突变晚期NSCLC伴CNS转移和L858R突变的难治性患者中可观察到更多获益[9]。此外，探索血浆ctDNA EGFR清除状态制定伏美替尼联合化疗方案的II期临床研究(NCT05334277)也在进行中，或将为EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的精准治疗带来指引。

除联合化疗外，第三代EGFR-TKI也开展了多项联合双特异性抗体、抗血管生成药物等治疗药物的临床研究。III期MARIPOSA研究评估了双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib对比奥希替尼或Lazertinib单药的疗效和安全性，结果显示，联合治疗组和奥希替尼组中位PFS分别为23.7和16.6个月(HR=0.70；95%CI，0.58-0.85；P<0.001)[10]。II期FOCUS-A研究显示，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗EGFR L858R突变人群的ORR高达95.45%，DCR为100%，≥3级TRAE发生率仅为22.7%，为该类难治人群带来治疗希望[11]。但联合治疗时需额外关注安全性，FLAURA2方案中53%患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAE）；MARIPOSA方案中75%患者发生了≥3级AE，且需格外关注联合治疗组的静脉血栓栓塞和输注相关反应。

针对预后更差的脑转移、脑膜转移患者，第三代EGFR-TKI剂量优化在探索中前行。I期BLOOM研究证实奥希替尼160mg治疗脑膜转移疗效确切，CNS ORR达55%，但17.5%患者由于AE剂量调整至80mg[12]；伏美替尼真实世界研究延续了加倍剂量的研究设计，采用双倍剂量伏美替尼160mg，CNS ORR达93.8%，CNS DCR达100%，≥3级TRAE发生率仅为5%，具有疗效和安全性的双重获益[13]。以上已取得部分成果的研究或将为EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的治疗注入新的活力。而我们在进行联合治疗和EGFR-TKI剂量优化探索中，需考虑到疗效和安全性风险管控压力，筛选更安全的第三代EGFR-TKI进行探索可能会带来更优获益，助力EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的长生存获益。

专家简介

周彩存教授

周清华教授

沈波教授

陈丽昆教授

参考文献：

[1] 中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组,中国胸部肿瘤研究协作组.I~IIIB期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗指南(2021版)[J].中华医学杂志.2021;101(16):1132-1142.

[2] Tsuboi M, Herbst RS, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.

[3] Tom John, et al. Molecular residual disease (MRD) analysis from the ADAURA trial of adjuvant (adj) osimertinib in patients (pts) with resected EGFR‑mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC).2024 ASCO. Abstract #8005.

[4] Spigel David R, Faivre-Finn Corinne, Gray Jhanelle E et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer.[J] .J Clin Oncol, 2022, 40: 1301-1311.

[5] 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会, 中华医学会杂志社肺癌研究协作组. 驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(9):717-740.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20230420-00179.

[6] Naidoo J, Antonia S, Wu YL, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2023;18(5):657-663.

[7] Lu S, Kato T, Dong X, et al. Osimertinib after Chemoradiotherapy in Stage III EGFR-Mutated NSCLC. N Engl J Med. Published online June 2, 2024.

[8] Shi Y, Chen G, Wang X, et al. Patient-reported outcomes for the phase 3 FURLONG study of furmonertinib versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer. Lancet Reg Health West Pac. 2024;48:101122.

[9] Planchard D, Jänne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2023;389(21):1935-1948.

[10] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. Published online June 26, 2024.

[11] Baohui Han,et al.Furmonertinib Combined with Anlotinib as the First-line Treatment in Patients with EGFR exon 21 Leu858Arg mutation: Results from FOCUS-A study,2024 ELCC.

[12] Yang JCH, Kim SW, Kim DW, et al. Osimertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer and Leptomeningeal Metastases: The BLOOM Study. J Clin Oncol. 2020;38(6):538-547.

[13] X. Zheng, et al. Efficacy and Safety of Furmonertinib 160 mg as First-line Therapy for EGFR-mutated Advanced NSCLC Patients with CNS Metastases. 2023 WCLC. P2.09-36.

特别鸣谢：上海艾力斯医药科技股份有限公司

编辑：Coco

审校：Shirley

排版：Faline

执行：Squid

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