北京
心电活动驱动心脏收缩，心电活动的紊乱可以导致多种心律失常，甚至心源性猝死的发生。传统观念认为，起搏细胞释放的电脉冲通过心脏的“导线”（即心脏的电传导系统和心肌细胞间的缝隙连接通道）发送到每一个心肌细胞，从而引起心肌同步收缩和心脏的泵血，维持机体的血液供应。同济大学陈义汉院士团队发现了多种新型心脏生物电控制体系，为心律失常防治提供了新理念。近日，在第十八届东方心脏病学会议和世界心脏病学大会（OCC-WCC 2024）上，陈院士来了题为“心电控制系统：传统理论与我们的初步发现”的讲座，对其团队在新型心电控制系统方面的初步发现进行精彩报告。
心电控制系统的传统理论
➤心脏整体层面：心脏传导系统；
➤心肌细胞之间：缝隙连接通道；
➤心肌细胞本身：多种离子通道。
发现一
房室结γ-氨基丁酸（GABA）能系统
01
GABA递质囊泡的识别
➤通过解剖学和组织学定位房室结发现，房室结起搏细胞下存在丰富的GABA递质囊泡。
➤在不同物种上观察到同样的现象。
➤GABA可浓度依赖性地诱发内向电流。
02
GABA递质系统的识别
➤通过构建HCN4遗传标记小鼠，在小鼠上特异性分离房室结起搏细胞（AVNPC），进行单细胞qPCR，发现AVNPC存在完整的GABA递质系统。
➤通过细胞影像学进一步验证了AVNPC存在完整的GABA递质系统。
➤在不同物种上观察到同样的现象。
通过以上探索可发现，AVNPC存在自身内源性的、独立存在的GABA递质系统。
03
GABA能系统功能的验证
（1）GABA能系统可降低AVNPC可兴奋性。
GABA能系统中的递质可增加AVNPC的最大舒张电位，从而降低AVNPC的可兴奋性。兴奋性是传导性的前提和基础。
（2）GABA能系统可改变房室结传导性
通过电标测技术发现，GABA能系统可显著影响房室结内部电信号的传导；通过心电图检测PR间期（PR间期可反应房室结传导）发现，应用小分子化合物（工具药，拮抗剂或抑制剂）对GABA能系统进行干预，小分子化合物浓度依赖性地影响房室结传导性。当洗脱小分子化合物后，房室结传导阻滞可恢复至正常水平。
（3）GABA能系统不影响心室电参数
针对GABA能系统的干预基本不影响心室电参数。
04
AVNPC的GABA受体特异性敲除小鼠的构建
➤GABA受体敲除后PR间期缩短，房室结传导得到显著改善。
➤GABA受体敲除后房室传导效能增大。
➤GABA受体敲除后房室结的有效不应期（ERP）缩短。
➤GABA受体敲除后室颤概率增加，心室功能降低：致命性心律失常发生率显著增加，心脏功能显著降低。
05
GABA能系统可以充当房室传导阻滞的干预靶点
针对GABA代谢酶、GABA受体和GABA转运体系的干预，可有效预防和治疗房室传导阻滞。
06
小结
➤心脏存在内源性GABA能系统；
➤GABA能系统控制房室结的兴奋性和传导性；
➤GABA能系统深度决定房室之间电兴奋的传导；
➤GABA能系统调控心电图上的PR间期长短；
➤GABA能系统缺陷与房室传导阻滞息息相关；
➤GABA能系统关键分子可以充当房室传导阻滞干预靶标。
发现二
心室XXX能系统
➤XXX能系统控制心室基础电生理活动：XXX能系统可显著控制心室心肌细胞之间的兴奋传导。
➤XXX能系统控制心室基础电生理活动和心律失常发生发展：XXX能系统缺陷可减慢心室传导，增加心律失常发生风险。心律失常发生风险的增加不仅在存在于动物，还存在于人类。
发现三
心房谷氨酸能系统
➤心房心肌细胞富含谷氨酸囊泡。
➤心房心肌细胞表达谷氨酸能系统。
➤谷氨酸可诱发心房心肌细胞产生浓度依赖性受体门控电流。
➤谷氨酸能系统可调控兴奋性。
➤谷氨酸能系统可控制电兴奋传导。
➤谷氨酸离子型受体抑制剂可有效预防和治疗房颤的发生发展。
➤人类心房同样拥有功能性内源性谷氨酸能系统，且具有功能性。
发现四
窦房结起搏的“点火”系统
局部钙释放（LCR）是心脏起搏的发动机，但发动机由谁来点火目前尚未明确。
我们的初步研究发现，谷氨酸与LCR存在明显的时空交集，细胞内加入谷氨酸可增进LCR事件和钙瞬变频率。
我们还发现了点火装置和点火程序，如图1。
图1 窦房结起搏的点火装置和点火程序
发现五
窦房结起搏细胞类似谷氨酸能细胞
传统观念认为，起搏细胞是一种特化的心肌细胞。我们的研究发现，窦房结起搏细胞是驻扎在心脏里的谷氨酸能神经元。
通过聚类分析将窦房结起搏细胞和视皮层神经元进行对比，研究发现，窦房结起搏细胞和大脑神经元共聚。最终发现两种与大脑皮层相似的细胞，分别为谷氨酸能细胞和γ-氨基丁酸能细胞。后通过标志物排除了γ-氨基丁酸能细胞，最后得出窦房结起搏细胞类似于大脑皮层的谷氨酸能神经元。
此外，窦房结起搏细胞表达谷氨酸递质系统，谷氨酸受体和转运体抑制剂可减慢窦房结组织场电位频率。
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