未来动物实验或不再被临床前研究需要

药物研究有多依赖动物模型？

众所周知药物研发的“双十定律”涉及到了高昂的研发费用以及漫长的研发时间，而验证一款新药能否进入临床阶段，几乎完全依赖于临床前动物研究来源的数据。

就药物的有效性、安全性、毒理学研究等基本药代动力学参数而言，动物模型被视为最重要的体内模型。

但自从2022年FDA颁布的现代化法案2.0开始颠覆了这百年的规矩，动物实验正在不断受到冲击和挑战，临床前研究逐渐不再以动物模型作为“王道”。

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20年来的最低值

据数据显示，在一些国家，对活体动物进行的科学程序数量正在下降。在英国，2015年对活体动物进行的科学程序数量达到峰值，为414万次，而2022年仅进行了276万次此类程序，是自2004年以来的最低值。

图源：Nature（注：程序数量并非动物数量，包含动物反复使用，通常程序数量远远超过动物使用数量）

而导致该数据骤然下降的因素却较为明晰的指向了两大方面。

[动物伦理]

一直以来动物实验都是一个十分有争议性的话题。据不完全统计显示，每年用于科研的试验动物数量约为10亿只，这一数字的背后涉及到伦理考量和对动物权益的深切关注。

而随着上文提到的现代化法案2.0颁布以后，表面上看似将会大量减少实验动物的牺牲，但法案中“不需要进行动物实验”的观点实际上并不能从根本上达到保护动物的目的。

要知道一款新药如果想获得FDA点头，仍需要在啮齿类动物以及非啮齿类动物上进行大量的安全性测试。也就是说要想实现动物保护，需要解决的是如何精简药物实验流程。

另外除动物伦理之外，涉及动物的实验也会对开展这项工作的研究人员造成情感上的伤害。数据显示，处理实验动物的相关工作人员还可能面临失眠、慢性身体疾病，在极端情况下，还会出现严重的抑郁症、药物滥用和自杀念头。根据最近的研究[1]，该行业每10人中就有9人会在职业生涯的某个阶段遭受同情疲劳，是在医院重症监护室工作的人的两倍多，也是动物护理人员辞职的主要原因之一。

[药物有效性]

那么，一年10亿只实验动物的数量能转化为多少成功的临床药物？

与创新药“九死一生”定律相符，即便在数以万计的牺牲身后，有90%的进入人体临床试验阶段的药物，最终会因为安全性问题或效果不佳而失败。

尤其在免疫学方面，但这小鼠与人类在生物机制中存在关键差异，因此小鼠的某种免疫反应可能无法在人类身上复制。例如，Mitchell P Fink[2]此前在研究中就指出，在啮齿动物身上开发的败血症治疗方法在人类身上效果不佳。其中一个重要原因可能是由创伤或感染引发的基因表达变化在小鼠和人类中是不同的。此外，许多物种（包括小鼠和狒狒）对细菌脂多糖的毒性作用具有显著的抵抗力，而人类则极其敏感，因此采用动物实验做出的败血症新治疗剂的临床前研究结果必须持怀疑态度。

另外，即使在人类中，对疫苗的反应也会因年龄、性别和地理区域而异，而这些差异通常很难用动物来模拟。

在早期临床试验中测试的约 90% 的疗法未能进入市场——这一失败率被认为部分是由于临床前研究严重依赖动物模型，小鼠癌症治疗很少转化为人类获批药物。这自然也就进一步加剧了取消动物实验在临床前研究中的声音。

但需要注意的一点是，鉴于动物实验在人体内的非有效性指示作用，因此不必过分担忧取消动物实验带来的影响。相反，我们应该积极寻求克服对传统方法的依赖，探索更为高效和准确的临床前研究模型，这正是药物研究发展的必然方向

02

动物研究替代品——类器官

虽动物研究在疫苗和药物开发的后期阶段仍然占据较为重要的地位，但研究人员和投资者也需要进一步考虑建立一种基于人体组织的疾病模型的验证方法。正如FDA的新法案提示研究人员应减少对动物的依赖，特别是在早期研究中。

而类器官自然而然的就被作为动物实验的替代品被推至台前。类器官作为一种可以包含多种细胞类型的3D培养物，将现有的培养皿系统提升到了一个新的水平，使研究人员能够评估细胞类型之间的相互作用以及它们的空间组织对药物反应的重要性。此外，研究者们还通过创新手段，例如利用微量组织样本进行高信息量的分析，以及采用微创活检技术，来降低对人体的伤害风险。

尽管类器官技术在模拟人体环境和疾病反应方面取得了显著进展，但它并不能完全取代动物实验。特别是在评估药物在体内吸收和代谢的过程中，类器官可能无法完全模拟小鼠等动物模型的复杂生理过程。

然而，类器官却提供了一种新的途径，允许研究人员直接从人体组织出发，建立初步假设，从而更直接地探索环境或疾病对人体组织的影响，而不是首先依赖于动物模型的观察，再寻找与人类的相似之处。这种方法有助于提高研究的针对性和相关性，为药物开发和疾病研究提供了更为精确的起点。

类器官技术虽然基于人类细胞，但这并不意味着它在所有情况下都是最优选择。为了确保其有效性，研究人员需要将计算机模拟预测或类器官测试结果与临床试验数据进行对比分析。马萨诸塞州波士顿儿童医院的疫苗学家 Ofer Levy也曾公开表示，虽目前团队使用动物模型的频率比一般研究降低了70-80%，但动物模型仍占据着较为重要的地位。这种平衡的方法强调了在药物开发和疾病研究中，需要综合运用多种技术手段，以确保研究的全面性和准确性。

SUMMARY

小结

对于小鼠研究，即使不会完全消除，但有些类别可能真不再依赖，最典型的是免疫系统的药或疫苗，啮齿类和人类差别巨大，基本没有提示性。美FDA政策允许新药开发者提供非动物数据支持药物批准，也预示着靠动物模型甚至非人灵长类动物的行业或早或晚，都将遭遇寒冬。

参考文献

[1]https://www.science.org/content/article/suffering-silence-caring-research-animals-can-take-severe-mental-toll

[2]Fink MP. Animal models of sepsis. Virulence. 2014 Jan 1;5(1):143-53. doi: 10.4161/viru.26083. Epub 2013 Aug 19.

[3]https://www.nature.com/articles/d41586-024-02314-8

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