中山大学研究发现，巨噬细胞铁稳态失衡，促进衰老相关肾纤维化

题图 | Pixabay

器官衰老是由于衰老细胞的积累和持续慢性低度炎症引起的。研究表明巨噬细胞是促进衰老相关慢性低度炎症的关键，但是巨噬细胞在肾脏衰老中的作用机制尚未完全阐明。

2024年7月，中山大学附属第三医院彭晖教授研究团队联合美国贝勒医学院胡兆永教授在Aging cell发表了题为" Macrophage iron dyshomeostasis promotes aging-related renal fibrosis "的研究成果，该研究揭示了巨噬细胞参与衰老相关肾纤维化的新机制。

该研究通过分析C57BL/6J小鼠8周龄至24月龄的肾脏单细胞转录组测序数据，展示了肾脏衰老过程中肾脏固有细胞和浸润的免疫细胞的变化，发现巨噬细胞铁稳态失衡促进衰老相关肾纤维化，通过进一步试验揭示了衰老过程中铁代谢相关基因Pcbp1下调促进巨噬细胞铁稳态失衡，而转录因子Stat1调控Pcbp1的表达。

最后通过虚拟筛选和分子对接，提出了天然小分子化合物芦丁可以抑制上述过程，有望成为延缓衰老相关肾纤维化的潜在药物。

在生理状态下，肾脏能够承受一定程度的氧化应激，但同时也容易受到衰老的影响。研究表明，肾小球滤过率的年平均下降范围为0.4-2.6 mL/min/年，35岁之后，每10年肾小球滤过率下降约5-10%。

肾脏衰老的宏观组织学表现主要为肾脏质量下降、肾脏表面变粗糙、形成单纯性肾囊肿或者已形成的肾囊肿增大。而显微镜下主要改变为肾小球硬化、肾小球基底膜增厚、系膜增宽和肾小管萎缩与间质纤维化。随着衰老的进程，肾脏结构和功能逐步下降，肾功能储备逐渐受损，增加了急性肾损伤和慢性肾脏病的易感性。为了减轻老年人群的疾病负担，阐明肾脏衰老的病理生物学机制至关重要。

免疫细胞在机体衰老过程中受到内外源性刺激的影响，表现出衰老相关分泌表型。巨噬细胞作为感染的初始反应者，参与识别、吞噬和分解细胞碎片和病原体。巨噬细胞衰老可以调控自身炎症的激活，也可以通过降低吞噬功能而加重衰老信号的积累，参与慢性炎症、器官老化和衰老相关疾病的发展。

该研究通过分析不同年龄阶段 C57BL/6J 小鼠肾脏单细胞转录组测序数据，发现巨噬细胞是衰老的肾脏中浸润数目最多、炎症反应最显著的免疫细胞。通过巨噬细胞差异基因的功能富集分析，显示铁死亡相关通路在衰老进程中起到关键作用（图1、图2）。

图1. 小鼠肾脏单细胞测序UMAP图以及巨噬细胞差异基因的功能富集分析

图2. 铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可以调节巨噬细胞铁稳态、减轻巨噬细胞衰老以及炎症分泌

接下来，该研究发现铁代谢相关基因 Pcbp1 下调导致巨噬细胞铁稳态失衡。通过SCENIC分析发现转录因子 Stat1可以调控Pcbp1 的表达（图3），并通过ChIP assay验证了Stat1的作用。

图3. SCENIC分析提示转录因子Stat1可以调控Pcbp1

最后，采用虚拟筛选和分子对接技术，从抗衰老化合物实体库中构建靶向 Pcbp1 的对接模型，通过结合能分数及活性位点关键残基的评估，发现天然小分子化合物芦丁可以作为一种潜在的抗肾脏衰老药物（图4），通过一系列试验也验证了芦丁的抗衰老作用。

图4. 虚拟筛选与分子对接技术提示芦丁潜在的抗肾脏衰老作用

参考文献：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.14275

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