脑肠轴理论：肠道微生物与大脑健康的关系

近年来，科学家们发现了一个令人惊奇的事实：我们肠道中的微生物竟然与大脑健康密切相关。这一发现揭示了一个新的研究领域——脑肠轴。早期我们并没有肠脑的概念，后来这一术语被用来描述位于食管、胃、小肠和结肠内壁的肠道神经丛。从进化的角度来看，神经系统最早出现在腔肠动物中，而在脊椎动物中则进化出了更复杂的管状神经系统。为了满足生存和消化的需求，脊椎动物发展出了中枢神经系统，但肠道神经系统作为关键的消化调控系统，保留了其独立性。在胚胎发育过程中，颅脑和肠脑都源于早期胚胎的神经嵴细胞，这些细胞的一部分形成了中枢神经系统，另一部分则发育成肠神经系统，两者通过神经、免疫和内分泌系统相互连接。

肠道微生物的多样性

人体肠道为微生物提供了良好的栖息环境，成人肠道内的微生物数量高达10^14个；质量达到1.2kg，接近人体肝脏的质量；其包含的基因数目约是人体自身的150倍，具有人体自身不具备的代谢功能。

肠道是一个复杂的生态系统，居住着数万亿个微生物，这些微生物统称为肠道菌群。肠道菌群包括细菌、真菌、病毒和古菌等多种微生物，其中细菌是最主要的成分。肠道菌群的多样性和平衡对我们的健康至关重要，它们不仅帮助消化食物、合成维生素，还能调节免疫系统和保护肠道屏障功能。正如诺贝尔奖获得者Joshua Lederberg曾指出的，人体与人体共生微生物构成了超级生物体(superorganism)，微生物让我们与世界相连。

微生物的多样性，主要表现在以下几个方面：

①群落结构多样性：肠道菌群素有“第二指纹”，它主要由未培养微生物组成，是一个远比我们想象更错综复杂的生态系统。每个人的肠道微生物群落结构存在显著的个体差异，且会随着宿主的基因、饮食和环境等因素的变化而变化。

②物种多样性：肠道菌群不仅在种类上多样，而且在数量上也极其庞大。以97%的序列相似性定义微生物“属”，估计人体肠道内微生物种类约有800多种，菌株类型约为97000种。成人肠道中的微生物数量达到10^12-10^14，是人体细胞数的10倍［1］。这些大量的肠道菌群如同“隐形的助手”居住在我们的身体里。

③代谢多样性：肠道微生物基因组中富含参与碳水化合物、氨基酸、脂肪酸、维生素和甲烷的基因。肠道微生物用多种代谢方式，协助机体消化和吸收营养成分，同机体共代谢。以碳水化合物代谢中的糖苷水解酶为例，肠道微生物基因组中至少含有81个不同的糖苷水解酶亚家族，其中大部分都是人体自身所不具备的。［2］

微生物群与神经递质

在漫长的进化过程中，肠道内的微生物与宿主建立了共生关系。肠道菌群也会产生一些神经活性代谢物，如神经递质或其前体，这些代谢物会影响大脑中相关神经递质及其前体的浓度，并可能直接或间接影响大脑的神经元活动和认知功能。

神经递质是一种化学物质，可以通过突触在神经元之间传递信息，可以对神经元产生兴奋或抑制作用，负责在神经元之间传递信号。令人惊讶的是，肠道微生物能够影响神经递质的生产和释放。包括肠道菌群调节神经递质（谷氨酸、γ-氨基丁酸、乙酰胆碱、多巴胺、跟踪胺、血清素、去甲肾上腺素）的合成与功能，以及肠道菌群对神经递质合成的调节机制。［3］

例如，肠球菌属、链球菌属、乳酸杆菌属、双歧杆菌属等肠道细菌可以通过代谢色氨酸生产5-羟色胺（也称为血清素），这种神经递质在调节情绪、睡眠和食欲方面起着关键作用。研究表明，大约90%的5-羟色胺是在肠道中合成的，而不是在大脑中。

此外，丙酸杆菌属、肠球菌属、梭菌属等肠道微生物还可以通过谷氨酸脱羧酶（GAD）将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸（GABA），这种神经递质具有镇静和抗焦虑作用；而乳酸杆菌属、双歧杆菌属等肠道益生菌，已经被证明可以增加GABA的生产，从而可能有助于缓解焦虑和抑郁症状。

近年来，科学家们进行了大量研究，以揭示肠道微生物与大脑健康之间的具体联系。例如，一项研究发现，患有抑郁症的人的肠道菌群多样性较低，某些有益菌数量减少，而某些有害菌数量增加。另一项研究表明，患有自闭症谱系障碍的儿童肠道菌群结构与健康儿童显著不同，这可能与其行为和认知功能的异常有关。

不仅如此，动物实验也提供了有力的证据。例如，研究人员将来自抑郁症患者的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，结果发现小鼠表现出抑郁样行为。这表明肠道菌群可能在抑郁症的发生和发展中起着重要作用。

肠道微生物与大脑健康之间的关系是一个复杂而有趣的研究领域。肠道微生物通过生产神经递质、调节免疫反应和影响肠道屏障功能等多种途径，参与了大脑功能的调控。未来，随着研究的深入，我们有望进一步揭示脑肠轴的机制，并开发出基于肠道微生物的治疗方法，以改善大脑健康和心理状态。

参考来源：

［1］Impact of culture-independent studies on the emerging phylogenetic view of bacterial diversity (published erratum appears in J Bacteriol 1998 Dec;180(24):6793)

［2］Eckburg, P. B . Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora[J]. Science, 2005, 308(5728):1635-1638.

［3］Yijing Chen et al. Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients2021, 13(6), 2099.