恒瑞医药接FDA整改通知，国药出海必须闯过“惊涛骇浪”？

作者|深水财经社 纳兰

有迹象表明，努力进军国际市场的国内药企正在受到愈加严厉的监管，而这也客观上能够推动国内药企的生产研发更加与国际接轨。

今年6月初，深水财经社获悉，恒瑞医药（600276）一处生产场地收到FDA483表格，随后恒瑞方面做出回应。时隔一个多月后，FDA官网公布了向恒瑞医药发布了针对此次核查结果的警告信，并没有信息显示FDA向恒瑞下发了进口禁令。

据恒瑞医药对外表态，上述场地的产品出口未受到影响，本次警告信也没有影响公司其他生产场地的生产销售，目前公司出口美国的产品也未受影响。

近二十年来，得益于低廉的成本效益和快速生产能力，中国一直是医药研发生产的首选之一。然而，近年来的地缘政治紧张局势和“降低中国供应链风险”的呼声，中国药企也频频受到部分国家的“特殊关照”。过去几年，特别是美国国内更是一直有加强对中国药企检查的呼声。美国参议院推出过两项新法案，意在降低医药产品对外国的依赖，尤其是降低对中国等生产商的依赖。

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药品质量安全不受影响

从目前公开信息来看，此次警告信所提出的缺陷与6月初的483表所列问题基本一致，警告信中并没有明确指出生产场地存在问题会影响到药品质量安全，恒瑞医药也没有收到FDA进口禁令，说明FDA目前并未对产品质量有明确担忧。

在收到警告信之前，就有业内专家分析称“预计美国FDA不会对恒瑞医药做出进一步的处罚或制裁”。从FDA的回应来看，没有否认恒瑞整改的方向，只是恒瑞这些改进计划的评估可能不够全面， 需要进一步完善，也可以视为FDA官方向企业提出了更高的标准和更严格的要求。

据公开信息显示，恒瑞医药在全国有9个城市建有生产基地，仅连云港就有国际化制剂生产基地、新医药产业园、生物医药生产基地、原料药生产基地四个生产基地。

从网上披露的信息来看，本次警告信涉及的场地隶属于公司国际化制剂生产基地，启用于1999年，已经有25年历史。2010年该场地曾首次接受FDA检查，后续分别于2012年、2014年、2016年和2018年接受过FDA的GMP现场检查，5次均顺利通过，其中2次为零缺陷。

如果仅从过往的检查数据来看，该场地质量管理应该说做得还不错。这次之所以被FDA签发警告信，从公开的信息仔细分析，很大可能与该场地使用年限较久有一定关联，如设施设计不适当，A级和B级分类区域之间的物理隔离不充分等。

这些问题有可能是场地环境未能及时对照相应的最新FDA规定。从此次警告信全文来看，FDA事实上并没有否认恒瑞的整改方向，文中大多是指出恒瑞要进一步完善对改进计划的评估，并给出了具体的指导建议。

据了解，该场地建成至今已有12个仿制药品种获FDA上市许可，但都不是恒瑞公司主要产品。该场地2023年出口美国市场的收入仅占恒瑞当年营业收入的0.39%，2024年一季度出口美国市场的收入仅占恒瑞当期营业收入的0.47%。

恒瑞医药日前向外界回应，本次事件对公司其他生产场地无影响，预计不会对公司2024年业绩产生重大影响。

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恒瑞国际市场持续突破

深水财经社从恒瑞医药官网查询到，恒瑞首次向美国出口制剂产品是在2011年，抗肿瘤药伊立替康注射液获准在美国上市，恒瑞成为第一家注射剂获准在美上市的民族制药企业。恒瑞官网显示，2017年，其多西他赛注射液获批在美国上市且被美国FDA指定为对照标准制剂（RS）。

加上今年获批的他克莫司和布比卡因，至今恒瑞已有近20款仿制药进入美国市场，目前恒瑞产品已进入超40个国家，可谓出口经验丰富。

据公开报道，今年7月2号，恒瑞医药连云港另一制剂生产场地的布比卡因脂质体注射液在美国成功获批上市，成为2024年恒瑞在美国拿下的第二款首仿药，并且也是美国FDA批准的第一个该品种的仿制药。

一年过半，恒瑞两款首仿药接连被FDA批准，说明其作为国内头部制药企业，在药物研发、工艺技术、生产和质量控制等方面是受到国际监管机构认可的。

据恒瑞医药披露，十余年来恒瑞医药含各子公司共通过18次美国FDA检查，其中零缺陷通过共计9次。聚焦到2023年，恒瑞在年报中指出：2023年公司顺利通过国内药品监管部门以及美国FDA等国际官方药品监管部门各类官方检查共计42次。

最新消息是，近日，恒瑞医药连云港原料药分公司收到日本PMDA（日本药品医疗器械局）签发的盐酸右美托咪定《医药品适合性调查结果通知书》，原料药盐酸右美托咪定顺利通过PMDA的GMP符合性检查。恒瑞质量管理体系再获国际权威认证机构认可。

以上数据也在一定程度上说明了近年来恒瑞的确在对标各先进国家/组织的GMP要求，持续开展GMP管理水平国际化改进，提升自身GMP管理水平。

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国外医药监管趋严

在FDA网站上公布的警告信全文中，可以看到恒瑞医药针对所列的缺陷项目均已进行了整改。从警告信内容可以看出，FDA官方向企业提出了更高的标准和更严格的要求。

行业人士认为，中国医药企业出海未来或将面对更加严厉的监管，企业不仅需要严把自身产品质量关，更需要关注目标市场法规环境变化。企业需要更关注历史较久的生产场地，车间设计和设备设施需要对照最新法规要求重新评估，不断提升自身的适应性与合规性。

这次恒瑞收到FDA整改警告也并不是孤例，事实上，随着中国药企出海的大幅增加，加强对中国药物上市审查，几乎成了当地药监部门的共识。

如上所述，恒瑞医药作为国内最大的医药研发生产企业，以往他们在质量把控、合规管理等方面做得相当不错了。那么，以往FDA多次检查都顺利过关，这次突然收到警告信，是恒瑞方面突然松懈了，还是检查方面突然严格了？

过去几年，美国参议院推出过两项新法案，意在降低医药产品对外国的依赖，尤其是降低对中国等生产商的依赖。美国国内更是一直有加强对中国药企检查的呼声。

来看看下面这组数据。

根据FDA官方公布2019年-2024年合规行动措施统计显示，FDA在2024年已经密集发布了134封警告信，呈现大幅增加的趋势。

数据显示，2024财年过去了9个月（2023年10月至2024年6月），中国企业警告信（13封）的数量已经远远超过了2023年全年。

与此同时，该合规行动措施显示，按照检查次数统计，美国、印度、中国分别为：10901、933、282，警告信出具比例分别为6.62%、7.07%、20.56%；美国的检查结果OAI（强制采取整改，是FDA工厂审查的直接结果之一）比例5.72%，大致与警告信比例相同，而中国和印度OAI比例大致相同的情况下（中国、印度分别为9.75%、11.35%），FDA给中国企业的警告信比例却远远高于美国和印度。

由此可以看出，FDA对中国和印度企业的监管和行动措施中对中国企业的容忍度更低。

更耐人寻味的是，6月6日，韩国、印度、美国、日本和欧盟正式发起成立了旨在合作建立有韧性供应链的“生物制药联盟”。此时，距离FDA公布恒瑞收到483表格仅过去了两天的时间。

有媒体分析称，当下该联盟范围几乎已包含了国际上的主流市场。以美、日、欧盟为代表的全球创新药研发第一梯队，以三星生物等为代表的韩国CXO企业，再加上供应了美国60%以上过专利期仿制药的印度。“高、中、低端产品、原料药与供应链都聚齐了”。五方“合纵连横”，或许只为给中国生物医药企业出海抬高门槛。

但是打铁也需要自身硬，国内药企出海已经是必然趋势，中国药企也必然要直面当地监管的严格要求，这是必须要过的一关。

另一方面，中国药企要把这些“特殊关照”作为提升自己研发能力和生产质量的动力，形成真正的核心竞争力，才能够真正站在世界舞台上与国际医药巨头同台竞技。

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