集萃成章丨上海交大邹强团队等颠覆性发现，膳食果糖竟促进抗肿瘤免疫反应

果糖（Fructose），是一种单糖，是葡萄糖的同分异构体，也是饮食中仅次于葡萄糖的第二丰富的糖类。果糖具有口味好、甜度高、升糖指数低等优点，被广泛添加到饮料和食品中，以提升口感。例如大家经常喝的奶茶中加的糖，基本都是果葡糖浆（由果糖和葡萄糖组成，其中果糖为主），

越来越多的证据表明果糖摄入与癌症发病率之间存在关联，例如，有研究显示，高果糖摄入促进小鼠肝癌和结直肠癌的发生。然而，美国国立卫生研究院-美国退休人员协会（NIH-AARP）的饮食与健康研究表明，果糖显示出对肺癌的保护作用。这些看似相反的结果，可能是由于不同的肿瘤微环境（TME）成分。但膳食果糖对TME的分子、代谢和免疫特性的影响仍有待确定。

2023年10月19日，上海交通大学医学院邹强、上海交通大学医学院附属胸科医院孙加源、上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任、上海交通大学医学院叶幼琼等人在Cell Metabolism期刊发表了题为：Dietary fructose-mediated adipocyte metabolism drives antitumor CD8+ T cell responses 的研究论文。

该研究揭示了膳食果糖介导的脂肪细胞代谢驱动抗肿瘤CD8+T细胞反应，提示我们果糖-瘦素轴可能用于癌症免疫治疗。

该研究使用了集萃药康自主产权的Rag1-KO(T004753)、Slc2a5-flox(T052322)、Lepr-flox(T052367) 小鼠。

肿瘤微环境（TME）中的先天免疫细胞和适应性免疫细胞具有促肿瘤和抗肿瘤作用。CD8+T细胞作为适应性免疫系统的主要组成部分，通过直接杀伤肿瘤细胞或诱导其他免疫细胞的抗肿瘤反应来实现抗肿瘤功能。然而，肿瘤浸润的CD8+T细胞往往表现出增殖和效应功能的进行性丧失，导致肿瘤细胞免疫逃逸。

靶向PD-1、CTLA-4和TIM-3等抑制分子，可以重新激活肿瘤内CD8+T细胞的抗肿瘤活性，从而治疗多种类型的癌症。但值得注意的是，膳食果糖如何影响先天和适应性抗肿瘤免疫反应仍不清楚。

研究团队首先使用多种肿瘤细胞系在小鼠上构建肿瘤模型，发现饲喂果糖组的小鼠肿瘤生长显著减缓，小鼠的生存率显著提高。对肿瘤组织中的T细胞进行测序并聚类分析发现：果糖组小鼠肿瘤中的CD8+T细胞耗竭显著减少，CD8+Tmem细胞比例升高。

为了确认CD8+T细胞的关键作用，研究团队使用Rag1-KO (T004753) 小鼠进行果糖饲喂-肿瘤移植实验，发现果糖对肿瘤的抑制作用消失了（图1）。结合其他实验结果，研究团队确认CD8+T细胞在果糖抑制肿瘤的过程中发挥关键作用。

图1：膳食果糖在体内促进抗肿瘤T细胞免疫反应

在饲喂果糖组，小鼠血液中的果糖浓度显著升高。为了探究血液中果糖对CD8+T细胞的促进作用是通过直接方式还是间接方式，研究团队使用Slc2a5-flox(T052322)小鼠特异性敲除T细胞的果糖转运蛋白GLUT5，发现果糖组小鼠的肿瘤生长依然被抑制，并且CD8+T的抗肿瘤作用依然很强，说明果糖是通过间接方式促进T细胞的抗肿瘤作用（图2）。

图2：膳食果糖间接靶向T细胞以抑制肿瘤生长

在发现果糖是通过间接方式促进T细胞抗肿瘤后，研究团队对小鼠血液进行检测分析，发现果糖组小鼠血液中的瘦素（Leptin） 显著增多。为了确认瘦素的作用，研究团队使用Lepr-flox (T052367) 小鼠特异性敲除T细胞的瘦素受体，发现果糖的抗肿瘤作用消失（图3）。因此，研究团队得出结论：膳食果糖通过瘦素信号通路促进T细胞的抗肿瘤作用。

图3：膳食果糖通过瘦素增强抗肿瘤T细胞反应

总的来说，这项研究揭示了果糖-脂肪细胞瘦素-CD8+T细胞轴是一条免疫内分泌通路，有助于T细胞介导的抗肿瘤免疫，提供了膳食果糖与CD8+T细胞抗肿瘤效应功能之间的机制联系，扩展了我们对膳食果糖调控抗肿瘤免疫反应的分子机制的理解。这些发现提示了我们，果糖-瘦素轴可能用于癌症免疫治疗。

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论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00367-4