新药SPH4336招募脑转移乳腺癌入组，CDK4/6抑制剂上市药物介绍

乳腺癌(BC) 是女性最常见恶性肿瘤之一，具有高复发率、高转移率和高耐药性的特点。乳腺癌的远处转移常见于骨骼、肺、肝脏及大脑等部位，其中约有10% ~ 16% 的转移性乳腺癌患者出现脑部远处转移，一旦发生脑转移，乳腺癌患者只有4 ~ 6 个月的中位生存期[1]。

乳腺癌发生脑转移需经过几个重要步骤，包括肿瘤细胞迁移、内渗进入血液循环、抵达大脑毛细血管、跨越血脑屏障和在脑内增殖形成临床可诊断的转移灶。与其他部位转移机制不同的是，脑转移过程中，肿瘤细胞需要穿过血脑屏障才能到达其目的地[1]。

HR+/HER2-乳腺癌介绍

据统计，激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体-2 阴性（HER2-）乳腺癌约占所有乳腺癌的 70%。HR+是指雌激素受体（ER）和 （或）孕激素受体（PR）表达为阳性。内分泌治疗是该类乳腺癌治疗的基石，其联合 CDK4 /6 抑制剂的治疗方案已得到国内外专家的一致共识，成为激素受体阳性/人类表皮生长因子受体-2 阴性乳腺癌的标准治疗[2]。

激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌患者的5年生存率低于30%[3]。

对于激素受体阳性/人类表皮生长因子受体-2 阴性局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4 /6 抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群一线或二线及以上治疗均可大幅度降低疾病进展或死亡风险，奠定了CDK4/6 抑制剂在晚期一线或后线治疗地位[2]。

CDK4 /6 抑制剂上市药物

目前国内共有4款治疗乳腺癌CDK4/6抑制剂上市：哌柏西利、阿贝西利、达尔西利、瑞波西利，都已经纳入2024年医保目录，适应症如下[4]：

上面3个没有医保支付标准的药品，在网络公布的价格（仅供参考）分别是：

阿贝西利：

421.4元/盒(50mg*14片)

716.38元/盒(100mg*14片)

977.06元/盒(150mg*14片)

达尔西利：

4305元/盒(150mg*21片)

3713.22元/盒(50mg*42片)

3744.09元/盒(125mg*21片)

1435元/盒(150mg*7片)

1248.03元/盒(125mg*7片)

瑞波西利：

1488.9元/盒(200mg*21片)

2977.8元/盒(200mg*42片)

4466.7元/盒(200mg*63片)

CDK4 /6 抑制剂临床数据

1、哌柏西利（Palbociclib）

哌柏西利国际多中心Ⅲ期 PALOMA⁃2 研究数据，哌柏西利联合来曲唑一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位 PFS 延长到超过 2 年（中位无进展生存期PFS 达 24.8 个月），比来曲唑单药治疗（中位 PFS 为 14.5 个月）有显著 PFS 获益[5]。

在另一项研究纳入了既往内分泌治疗期间复发或进展的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者 521 例。结果显示，相比氟维司群单药，哌柏西利+氟维司群组的PFS 有显著获益（3.8个月 vs 9.2个月），中位总生存期OS（28.0个月 vs 34.9个月）[5]。

2、阿贝西利（Abemaciclib）

阿贝西利Ⅲ期MONARCH⁃2 研究比较了阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药对内分泌治疗进展的 HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗结果，发现联合治疗提高了客观缓解率ORR（48.1% vs21.3%），同时显著延长患者的PFS（16.4个月 vs9.3个月），中位OS得到9.4个月的提高（46.7个月 vs37.3个月）[5]。

3、达尔西利（Dalpiciclib）

达尔西利为中国自研的新型CDK4/6 抑制剂。针对内分泌治疗后疾病进展的 HR+/HER2-晚期乳腺癌，Ⅲ期临床研究 DAWNA⁃1 研究探索了达尔西利联合氟维司群在该人群中的疗效。结果显示达尔西利联合组比安慰剂组显著延长了PFS（15.7个月 vs. 7.2个月）[5]。

Ⅲ期 DAWNA⁃2 研究将达尔西利与阿那曲唑或来曲唑联合治疗应用在任何绝经状态的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，结果显示达尔西利组的中位PFS优于安慰剂组（30.6个月vs 18.2个月）[5]。

4、瑞波西利（Ribociclib）

瑞波西利Ⅲ期MONALEESA⁃2研究探索了瑞波西利联合来曲唑一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。结果表明，联合治疗相比单药芳香化酶抑制剂治疗，1.5年PFS率分别为63%和42.2% 。中位随访6.6年后，瑞波西利加来曲唑组中位OS为63.9个月，安慰剂加来曲唑组为51.4个月[5]。

在基础研究方面，哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利都具有中枢神经系统（CNS）活性，但血脑屏障通透性较差，限制了药物中枢神经系统的递送，CDK4 /6 抑制剂在治疗脑转移乳腺癌患者仍存在挑战。

阿贝西利在Ⅱ期研究中观察到38%的HＲ+ /HER2- 转移性乳腺癌患者显示脑转移病灶尺寸有所减小。在既往接受过大量治疗的伴继发性脑转移的 HＲ+ /HER2-乳腺癌患者中，阿贝西利治疗后颅内临床获益率为24%[2]。

SPH4336治疗脑转移乳腺癌临床研究

在CDE官网显示，一项SPH4336联合内分泌治疗伴脑转移的HR阳性、HER2阴性转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究正在进行中，招募乳腺癌患者入组参加临床研究，若有需要，可咨询老师申请入组，入组后，可免费用药，该研究涉及的药有：SPH4336片、来曲唑片、氟维司群注射液、依西美坦。

SPH4336是一种新型高选择性口服CDK4/6抑制剂，具有广谱的抗肿瘤作用由上海医药自主研发，拥有完全知识产权，CDK4/6 抑制剂是一类具有细胞周期调控功能的药物，其作用机制主要在于 CDK4 和 CDK6 两个亚型的活性，以阻断它们与D型细胞周期蛋白（cyclin D）的结合，从而抑制细胞周期的转化。

来曲唑片是一种能够降低机体雌激素水平的非甾体类芳香化酶抑制剂，用于消除雌激素对乳腺癌生长的刺激作用。用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者（雌激素受体或孕激素受体阳性），多用于抗雌激素治疗失败后的二线治疗。

氟维司群为抗肿瘤药，是竞争性雌激素受体拮抗剂，可阻断雌激素作用，无雌激素样作用。主要用于绝经后（包括自然绝经和人工绝经）妇女在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发、或在抗雌激素治疗期间疾病进展的雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。

依西美坦片是抗肿瘤药物，是强效降低雌激素的药物，用于治疗乳腺癌。其通过与芳香化酶的活性位点不可逆性结合而失活，降低绝经后妇女血循环中雌激素水平。主要用于治疗经他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者，以及用于术后辅助治疗的绝经后早期乳腺癌患者。

北京凯石国际医疗技术有限公司创立于2014年，是一家专业的CRO服务公司。公司招募平台（凯石新药试验精选）是患者和医院新药临床研究项目之间的桥梁，通过本平台，患者可以及时了解到正在进行的临床研究项目详情，尽快找到适合自己参加的临床研究项目。

参考文献：

1.刘睿涵, 毛思怡, 叶熹罡, 等. 乳腺癌脑转移分子机制的研究进展[J]. 中南医学科学杂志, 2024, 52(1): 16-20.

2.叶松青. CDK4 /6 抑制剂联合内分泌治疗乳腺癌的破局和困局[J]. 中国肿瘤外科杂志 2023 年 8 月第 15 卷第 4 期: 404-409.

3.穆玉晶，冯雪，孔健达，等. CDK4/6 抑制剂联合内分泌疗法治疗HR+/HER2‒乳腺癌疗效和安全性的Meta 分析[J]. 中国循证医学杂志 2024年3月第24卷第3期: 280-287.

4.2024年国家医保目录.

5.梁敏渟，杨辞秋，王坤. CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展[J]. 循证医学 2023 年第 23 卷第 2 期: 65-73.

6.国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网.