GLP-1引爆全球减重市场，GLP-2竟也要入局了？

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GLP-1无人不知，那么GLP-2也来减重了，你了解吗？

撰文：雅洁

胰高糖素样肽-1（GLP-1）早已人尽皆知。前有特斯拉创始人埃隆·马斯克“使用GLP-1受体激动剂司美格鲁肽一个月减重30磅”的“带货笔记”，后有“史上超强减肥药”以GLP-1为基础的双受体激动剂替尔泊肽的问世，这些无疑为GLP-1类药物的出圈添了一把火。

而在GLP-1火遍全球的时候，以治疗消化系统疾病为人所知的GLP-2，GLP-1的同源“姐妹”，竟也入局了。

本自同根生

GLP-2与GLP-1同属于胰高血糖素样肽，是源自肠道的肽类物质，主要由位于小肠远端和结肠的肠内分泌L细胞分泌。

但谈及生理作用，二者似乎迥然不同。

GLP-1与受体结合后，可通过葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用。此外，其还可作用于中枢神经系统，延缓胃排空，抑制食欲，从而发挥减重的作用。

相比之下，GLP-2的主要功能是诱导隐窝细胞增殖，防止肠上皮细胞凋亡，从而促进肠道组织的生长和恢复[1]。此外，激活GLP-2受体还可诱导肠道内容物（包括微生物群）向血液中的转运减少，可能具有间接的神经保护作用[2]。

除了胃肠道作用以外，现有动物研究也表明，激活GLP-2受体可发挥抗炎作用，从而抑制与肥胖相关的全身及神经元炎症，长期给药后或可间接改善肥胖相关的胰岛素抵抗[2]。这或许是GLP-2受体激动剂用于治疗肥胖症或糖尿病的潜力所在。

目前唯一的GLP-2类药物，治疗消化罕见病

作用机制决定应用范围。因此，相较GLP-1降糖、减重的千亿市场，针对GLP-2受体的研发赛道则相对狭窄。

涉及GLP-2受体的临床试验多数集中在治疗短肠综合征（SBS）上。SBS是一种罕见病，已被纳入中国《第二批罕见病目录》。该病是指由于各种疾病导致小肠大范围切除或旷置，消化吸收功能受损而剩余肠黏膜不能满足机体营养及能量代谢需求所导致的一组症候群，主要表现为水、电解质代谢紊乱及营养物质吸收代谢障碍相关症状，病程进展至肠衰竭者可出现重度营养不良、肠衰竭相关性肝病及全身多器官衰竭，甚至危及生命[3]。

目前，替度格鲁肽是唯一获准用于治疗SBS的GLP-2类似物，最早于2012年在欧盟获批上市，随后在美国、日本相继获得批准。2024年2月23日，替度格鲁肽正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于治疗短肠综合征（SBS）成人和1岁及以上儿童患者，这是中国首个治疗SBS的GLP-2类似物。

GLP-2新潜力，携手GLP-1能减重？

目前全球在研的其他GLP-2类药物正处于上市申请或临床试验阶段，多数针对 肠道疾病，但 也有公司在GLP-2类药物治疗肥胖症上“押宝”：

• Zealand Pharma公司开发了一款在研的GLP-1和GLP-2双受体激动剂——Dapiglutide，该药治疗肥胖适应症的临床试验已处于II期阶段[2]。今年美国糖尿病协会（ADA）年会上，该药也有相关研究以壁报形式展出：

该研究使用125碘化放射性配体进行结合测定，以估算Dapiglutide对人GLP-1受体和GLP-2受体的结合亲和力。 初步体外鉴定表明，Dapiglutide与GLP-1受体的结合力强于GLP-2受体，在此基础上结合额外的GLP-2受体，可转化为一种有效的减重疗法。

• Progen公司研发的GLP-1和GLP-2双靶点药物PG-102，正在开展治疗肥胖适应症的I期临床试验。2024年ADA年会中也有2项相关研究被公布：

1.（1859-LB）在这项1a期研究中，研究者进行了一项随机、安慰剂对照、双盲研究，以评估单次递增剂量PG-102在健康受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）。

结果显示，PG-102表现出可接受的安全性和良好的PK曲线。治疗中出现的不良事件主要是胃肠道不良反应，包括消化不良、恶心和呕吐等，严重程度通常为轻度至中度。PK谱显示PG-102具有持久的维持作用，能够在血液中持续保持高浓度，有助于延长其有效性。此外，根据PK/PD模型，建议PG-102每周注射5毫克和15毫克，每两周或更长间隔注射30毫克和60毫克。其Ib期多次递增剂量试验正在进行中。

2.（1874-LB）在该项研究中，研究者评估了PG-102与对照组（司美格鲁肽、替尔泊肽和Retatrutide）在严重高血糖、肥胖的db/db小鼠中的疗效。

结果显示，在相同剂量和方案下，PG-102在降低血糖和糖化血红蛋白水平方面超过了所有对照组。胰岛组织病理学和免疫组化分析显示，PG-102治疗导致胰岛肿块最大，胰岛素阳性β细胞面积百分比最高，胰高血糖素阳性α细胞面积百分比最低。研究人员还观察到浸润到胰岛和胰周脂肪组织中的巨噬细胞减少。这些结果提示，PG-102卓越的控糖能力或许是由于更好地保护了β细胞，减少了胰岛炎症。

未来，随着学界对GLP-2研究的深入，其在肠道、肥胖症或其他疾病领域有望获得更多关注，发挥更大的医疗价值。

参考文献：

[1]Jeppesen PB. The non-surgical treatment of adult patients with short bowel syndrome[J]. Expert Opinion on Orphan Drugs, 2013, 1(7):527-538.

[2]Pálsson TG, Gilliam-Vigh H, Jensen BAH, et al. Targeting the GLP-2 receptor in the management of obesity. Peptides. 2024;177:171210.

[3]吴国豪,张知格,短肠综合征的营养及相关治疗.中华炎性肠病杂志,2022，06(01) : 27-30.

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