多发性骨髓瘤：自体干细胞移植联合免疫疗法开辟治疗新篇章

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：多发性骨髓瘤（MM）作为一种侵袭性的血液系统恶性肿瘤，在过去十年中，尽管在治疗策略上取得了显著进展，特别是在诱导治疗和自体干细胞移植（ASCT）的应用上，但患者仍面临复发率高、疾病控制挑战重重的困境。一些患者可能对初次治疗产生耐药性，或者在疾病晚期经历疗效的减退。因此，尽管ASCT已成为MM患者初次治疗的首选方案，但其对于提升长期生存率的贡献依旧有限，尤其是对于那些处于高风险分层的患者。同时，现有治疗方案伴随的不良反应较为常见，在一定程度上制约了治疗效果的最大化。

2024年4月，BMJ旗下期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》发表了一篇题为《Phase 1 study combining Elotuzumab with autologous stem cell transplant and lenalidomide for multiple myeloma》的研究，探索了一种创新的、更有效的治疗策略，为临床提升疗效、延长患者的生存期提供新的选择。

研究方法

本研究是一项开放标签的I期临床试验，旨在评估在新诊断的多发性骨髓瘤患者中，将抗SLAMF7单克隆抗体Elotuzumab与自体淋巴细胞输注（ALI）和来普唑（lenalidomide）维持治疗相结合后的安全性和耐受性。研究纳入了15名患者，他们在完成诱导治疗后接受了标准的外周血干细胞动员和收集，随后进行了稳态白细胞去除术以收集外周血单个核细胞（PBMC）。患者接受了标准的美法仑预处理和自体干细胞复苏。在干细胞输注后第3天回输自体PBMC，第4天开始给予Elotuzumab，随后每28天一个周期，直至ASCT后1年。从第4个周期开始，每个周期的前21天每天口服来普唑10mg作为维持治疗。

研究结果

安全性和耐受性评估

结果显示，在15名参与研究的患者中，所有人均至少接受了一剂Elotuzumab治疗。研究中，13名患者完成了整个治疗协议，显示出治疗方案的可接受性。特别是在移植后早期引入免疫疗法，未引起意外的不良事件（AEs）或毒性，这为后续研究提供了重要的安全性数据支持。

统计表明，最常见的血液学不良事件是白细胞减少症（87%），其次是贫血、淋巴细胞减少、血小板减少、疲劳、上呼吸道感染、腹泻、恶心、中性粒细胞减少和体重下降，这些在至少40%的患者中被报告。大多数这些事件的严重程度为1级或2级。所有15名患者都经历了至少一次3级或4级的严重不良事件，其中绝大多数是预期的与高剂量美法仑用于ASCT条件相关的血液学不良事件。

疗效评估

结果显示，15名受试者的中位无进展生存期（PFS）为5年，而中位总生存期（OS）未达到，这显示出治疗方案的长期潜力和患者生存的积极前景。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，治疗后临床反应评估显示，与基线相比，90天时6例患者由非常好的部分缓解（VGPR）提升至完全缓解（CR）或严格完全缓解（sCR），且sCR患者数从2例增至5例。上述结果表明，研究治疗方案对于提高多发性骨髓瘤患者的疾病缓解深度和持久性具有积极影响。

免疫微环境的变化

通过CyTOF质谱细胞术，研究人员对骨髓单个核细胞（BMMCs）进行了分析，结果显示，在筛查、移植后90天和365天收集的样本中，免疫细胞频率的显著变化是记忆B细胞的增加。此外，调节性T细胞（Tregs）在移植后3个月内呈现下降趋势，之后在达到完全缓解的患者中观察到NK细胞和单核细胞的增加。

蛋白质表达和T细胞受体多样性

通过Olink蛋白质组学分析，研究人员观察到在筛查和移植后90天以及365天收集的骨髓血浆样本中，某些蛋白质的表达呈现出显著变化。特别是在达到CR或更好反应的患者中，与较差反应的患者相比，某些蛋白质表达水平的变化更为显著。此外，T细胞受体β（TCRβ）测序分析表明，与筛查时相比，达到CR的患者在外周血单个核细胞（PBMCs）中的T细胞受体多样性有所增加。

总结

本研究创新性地将免疫疗法早期引入多发性骨髓瘤的治疗方案中，这一策略不仅在I期临床试验中显示出良好的耐受性，而且在疾病控制和免疫微环境的有利变化方面展现出前景。尽管样本量较小，但结果已证实：与标准治疗相比，联合治疗方案在高风险患者群体中显示出潜在的疗效优势，这为未来的研究提供了新的方向。此外，本研究还通过全面的免疫分析，揭示了移植后免疫微环境的动态变化，为开发针对免疫细胞耗竭的新型治疗策略提供了重要信息。这些发现不仅对多发性骨髓瘤的治疗具有重要意义，也为其他需要免疫调节治疗的恶性肿瘤提供了宝贵的参考。

参考文献：

Coffey DG, Osman K, Aleman A, et al. Phase 1 study combining elotuzumab with autologous stem cell transplant and lenalidomide for multiple myeloma [J]. J Immunother Cancer. 2024;12(4):e008110. Published 2024 Apr 12. doi:10.1136/jitc-2023-008110

编辑：且行

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排版：半夏