Timo Müller：首个提出GIP可减重的学者，深度解析肠促胰素药物的研发思路和未来方向

*仅供医学专业人士阅读参考

一文了解GIP在减重领域的更多潜力，一探以GLP-1为基础的药物的未来前景。

撰文丨雅洁

引言

近日，第84届美国糖尿病协会（ADA）年会在美国佛罗里达州奥兰多落下圆满帷幕。

大会期间，近年来热度持续攀升的肠促胰素，如胰高糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）相关的多项研究得到披露。其中，德国慕尼黑亥姆霍兹糖尿病和肥胖研究所所长Timo Müller进行了“葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂对能量代谢的调控”的口头汇报，依旧走在这一学术领域的最前沿。会议期间，“医学界”特邀Müller教授进行独家分享，讲述GIPR、GIPR拮抗剂以及胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）背后的研究故事及未来的研发方向。

GIP有助于减重？一个疯狂想法的诞生

GLP-1调节血糖、有助于减重的作用早已被人们熟知。但同为肠促胰素的GIP，其研究之路却颇为曲折。

事实上，科学家们长期以来认为GIP会促进肥胖：动物模型[1,2]显示，以高脂肪饮食喂养的野生型小鼠表现出GIP分泌过多、内脏和皮下脂肪极度沉积以及胰岛素抵抗。相反，缺乏GIPR的小鼠以高脂肪饮食喂养，则明显不会出现肥胖和胰岛素抵抗。因此研究人员认为诱导减重应该拮抗GIPR。

直到2013年，Müller教授及其团队首次发出了不同的声音。

“那时，我和Matthias Tschöp还在辛辛那提大学。我们观察到，与单纯激动GLP-1R相比，同时激动GLP-1R和GIPR可带来更强效的降血糖和促进胰岛素分泌的作用，减重效果也更显著。”并且，这种卓越的疗效在肥胖和糖尿病的啮齿类动物模型（包括db/db小鼠和ZDF大鼠）和灵长类动物（猴和人）中都有所体现[3]。该研究于2013年发表于医学研究与实验领域的顶级杂志之一《Science Translational Medicine》（图1）。

图1

“当时，这是一个革命性的发现，因为既往没有人认为GIP可以降低体重，我们是首先提出这个疯狂想法的人。这一重要结论直接促成了第一个GIP/GLP-1双受体激动剂的问世。十年后的今天，GIP可用于减重的理论才逐渐被人认可。”Müller教授讲述道。

疗效更胜一筹，原因何在？

Müller教授所述的“第一个GIP/GLP-1双受体激动剂”便是替尔泊肽（Tizepatide）。

作为全球首个且目前唯一的GIP/GLP-1双受体激动剂，替尔泊肽于2022年5月获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于改善成人2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制（在饮食控制和运动基础上），随后相继在欧盟、日本等国家获批。2023年11月，替尔泊肽减重适应症获FDA批准，用于改善肥胖或至少有一种合并症的超重成人的长期体重管理（在低热量饮食和增加体力活动基础上）。2024年5月，替尔泊肽在中国正式获批，适用于在饮食控制和运动基础上，接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的成人T2DM患者。

通过大量临床研究可知，替尔泊肽在减重方面展现出强大的疗效。其III期临床试验（SURMOUNT-1）[4]数据显示，替尔泊肽（15mg剂量）在为期72周的治疗中，让没有糖尿病的肥胖或超重患者平均体重减轻22.5%，远超现有的其他药物的减重作用。

那么，GIP/GLP-1双受体激动剂相较于单受体激动剂疗效更好的原因为何？

“GLP-1降低血糖的机制众所周知。对于GIP，情况稍微复杂一点。因为相对于非T2DM患者，T2DM患者对GIP促胰岛素作用的反应非常弱。换言之，T2DM患者对GIP有一定的抵抗力。”Müller教授解释道，“那么，如何让GIP再次发挥作用呢？研究表明，当血糖恢复正常或血糖降低时，GIP即可发挥作用。所以双受体药物中的GLP-1降低血糖后，进而GIP的促胰岛素作用恢复。这也就解释了为何GIP/GLP-1双受体激动剂相较于单受体激动剂有更好的降糖和改善体重的作用。”

此外，联合激动GIPR后，提升的不仅是药物降糖和减重的作用。

“胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）典型的副作用是胃肠道反应，例如呕吐、腹泻、恶心等。这些副作用是剂量依赖性的，通常发生在治疗的早期。”Müller教授表示，“这就是为什么我们需要缓慢递增剂量，以观察患者对药物的耐受情况。当然，这一点对于替尔泊肽也同样适用。唯一的区别是接受替尔泊肽治疗的患者耐受剂量更高：患者可耐受替尔泊肽的最大剂量高达15mg，而耐受司美格鲁肽的最高剂量仅2.4mg。”

研究[5]显示，表达于后脑区的GIP可以抑制GLP-1RA的催吐作用。“这或许是替尔泊肽较司美格鲁肽耐受剂量更高的原因之一。不过，鉴于替尔泊肽是一种5:1的不平衡GIP/GLP-1双受体激动剂，其更高的耐受性在多大程度上来源于GLP-1R的成分较少，又有多大程度上来源于GIPR的止吐作用，这一点我们尚未可知。”Müller教授补充道。

GIPR拮抗剂减重更优？未尽的篇章还有哪些？

“尽管已经认识到激动GIPR可减轻体重和减少食物摄入，但同时我们也不能忽略GIPR的拮抗作用。动物实验研究发现，GIPR拮抗剂与激动剂能达到相同的终点，即它们均可减轻体重，但背后的机制并不相同。”本次Müller教授在ADA年会上带来的讲题便是GIPR激动剂和拮抗剂作用神经元的最新进展。

2023年12月，Müller教授团队在《Nature Metabolism》杂志发表的研究（图2）[6]详细阐释了GIPR激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂减重的生理机制。结果表明，GIPR激动剂和GIP/GLP-1双受体激动剂可通过抑制GABAergic神经元中的GIPR信号从而减轻小鼠体重并抑制食物摄入。

图2

“那么GIPR拮抗剂发挥减重作用是否也有赖于GABAergic神经元？为了回答这一问题，我们设计了一个动物模型。随后的实验结果发现，敲除GABAergic神经元后，激动剂组丧失了减轻体重的作用，而拮抗剂组没有。这足以证明GIPR的激动作用和拮抗作用是通过完全不同的机制发挥作用的。因此，我们下一步的研究计划就是探寻激动作用和拮抗作用分别是如何产生的、与之相关的大脑神经元分别有哪些。”

此外，Müller教授表示，对于以GLP-1为基础的药物研究，未来还有很多值得探索。比如，对于替尔泊肽而言，尽管GIPR生物学的机制正日益明晰，但GIPR的药理学机制仍然存在争议：是什么介导了替尔泊肽的更强疗效？是GIP/GLP-1双受体激动的协同作用，还是偏向于GLP-1R的激动作用？诸如此类的问题无疑为我们未来几年的研究提供了方向。
除了GIP/GLP-1双受体激动剂以外，Müller教授还向我们透露，加州生物制药公司安进正在研发可以激活GLP-1R同时抑制GIPR的药物，该药物现已进入Ⅱ期临床试验阶段。此外，GIP/GLP-1/胰高血糖素（GCG）三受体，甚至更多受体的激动剂药物也处于研发阶段。

“不断涌现的新型药物为我们燃起新的希望，即肥胖症及其相关异常可通过药物而非外科手术进行控制。这些多靶药物能否经受住III期研究的考验，这在未来几年或许就能揭晓，但对于多功能、多靶点治疗药物的的追寻，注定是一场永无止境的探索之旅。”

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参考文献

[1]Miyawaki K, Yamada Y, Ban N, et al. Inhibition of gastric inhibitory polypeptide signaling prevents obesity. Nat Med. 2002;8(7):738-742.

[2]Althage MC, Ford EL, Wang S, Tso P, Polonsky KS, Wice BM. Targeted ablation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide-producing cells in transgenic mice reduces obesity and insulin resistance induced by a high fat diet. J Biol Chem. 2008;283(26):18365-18376.

[3]Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans. Sci Transl Med. 2013;5(209):209ra151.

[4]Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.

[5]Borner T, Geisler CE, Fortin SM, et al. GIP Receptor Agonism Attenuates GLP-1 Receptor Agonist-Induced Nausea and Emesis in Preclinical Models. Diabetes. 2021;70(11):2545-2553.

[6]Liskiewicz A, Khalil A, Liskiewicz D, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide regulates body weight and food intake via GABAergic neurons in mice. Nat Metab. 2023;5(12):2075-2085.

责任编辑｜冯梓莹

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