JACS：南科大谭斌/余沛源/向少华团队首次利用Heck反应不对称构筑新型轴手性蒽基-烯烃骨架

导读

近日，南方科技大学谭斌教授/余沛源助理教授/向少华研究副教授团队在JACS上报道了不对称构筑新型轴手性蒽基-烯烃骨架的研究工作。作者团队基于中心手性与双键构型两种立体元素融合的策略，设计了全碳轴手性蒽基-烯烃轴手性骨架，以前手性的蒽烯为底物，克服远程立体控制及底物芳构化等难题，首次利用Heck反应实现该类轴手性骨架的不对称构建。同时还开展了合成转化方面的研究，并结合DFT计算揭示了烯烃迁移插入为反应的决速步、β-氢消除过程决定反应的立体选择性。文章链接DOI： 10.1021/jacs.4c04024。

正文

轴手性广泛存在于许多具有生物活性的天然产物和药物分子中，构型不同的轴手性分子在生物体内展现出显著的生物活性和代谢过程差异。在材料科学领域，以轴手性骨架为核心的MOF、COF、液晶材料和聚合物都呈现出了独特的理化性能，为一些特殊器件材料的开发提供了基础。更为重要的是轴手性骨架已成为手性配体和催化剂的优势载体，在不对称催化中发挥极其重要的作用。谭斌教授团队长期耕耘于不对称轴手性化学，围绕优势轴手性骨架的构建和新型轴手性骨架的开发进行了系统的研究（图1），取得了丰硕的研究成果（Acc. Chem. Res. 2018, 51, 534; Acc. Chem. Res. 2022, 55, 2920; Chem. Rev. 2021, 121, 4805）。

图1. 谭斌教授团队在优势骨架和新型轴手性骨架设计开发方面的研究工作

近年来，新型轴手性骨架不断被报道，但总体来讲其种类仍非常稀少，难以满足日益增长的应用需求，因此发展新型轴手性骨架具有重要的研究意义。除芳基-烯烃、共轭二烯、芳基-硼、芳基-醌等新型轴手性骨架的开发外，谭斌教授团队2022年基于中心手性与双键构型两种立体元素的组合开创性设计了环己二烯轴手性骨架并实现了其催化不对称构筑（Chem 2022, 8, 2529-2541），2023年该团队基于类似的策略设计了新型轴手性蒽基-肟醚骨架（Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202213914）（如图2），在这些工作中，轴手性骨架中的环外双键均为含杂原子的碳氮双键，他们的主要构建策略是基于磷酸催化的不对称缩合反应。近日谭斌教授团队在J. Am. Chem. Soc.期刊上发表研究论文，报道了一类新型的全碳蒽基-烯烃轴手性骨架，在该骨架中环外为不含杂原子的碳碳双键，缺乏杂原子作为催化剂作用的“抓手”，不对称催化过程中的立体控制极具挑战性。他们以含末端烯烃的蒽烯为底物，首次利用不对称Heck反应，基于远程立体调控的策略，较好地控制了立体选择性，同时克服了因“链行走”导致的底物/产物芳构化的难题，巧妙地实现该类骨架的不对称高效构建。

图2. 新型轴手性骨架的设计思路

首先作者对反应的条件进行优化。以前手性的蒽烯1a和4-叔丁基碘苯2a为模板底物，Pd(OAc)2为催化剂，筛选了不同的手性膦配体（如图3），结果表明：基于轴手性的亚磷酰胺配体或膦配体、以及基于碳中心手性的膦配体的反应收率或立体选择性较差；当使用由汤文军教授团队发展的膦中心手性的配体L6时，反应取得良好的收率和中等的立体选择性，系统地评估该类膦配体，并对钯催化剂、碱、溶剂等进行考察，得到最优反应条件：以Pd(OAc)2为催化剂、L7为配体、K2CO3为碱、异丙醇为反应溶剂，氩气保护下反应。

图3. 反应条件的优化

随后，作者对底物的适用范围进行了考察，主要包括以C10位单取代或双取代的蒽烯为底物两部分内容。其一，C10位为苄基单取代时（如图4），苄基的苯环含吸电子、给电子取代基以及取代基处于不同位置对反应结果总体影响较小（3a-3h），且苯环被替换为萘环或噻吩环时也可以得到良好的立体选择性控制（3i-3j），C10位为苯丙基单取代时也可很好地兼容（3k）。由于3,4,5-甲氧基苄基处于C10为时，有利于反应的转化和立体选择性控制，以3,4,5-甲氧基苄基取代的蒽烯为底物，对芳基碘底物进行考察，结果表明碘苯、对甲基碘苯、对异丙基碘苯、2-萘碘均可取得良好的收率和优异的立体选择性（3l, 3m, 3o, 3q）；然而含4-甲氧基、3,4,5-甲氧基的碘苯（3n, 3r）以及含吸电子的醛、酮、酯基取代的碘苯（3t-3w）收率较低，实验结果表明含吸电子取代基的碘苯的产率低可能是由于其在反应中活性低，蒽烯底物转化不完全或变质以及产物发生芳构化所致。其二，C10位为苄基和甲基双取代时（如图5），苄基的苯环上的取代基对结果影响仍较小（4a-4i），苯环被替换为萘环或喹啉环时，反应效果略有下降（4j-4k）。C10位为烷基和羟基双取代时，烷基的位阻大小对结果有显著的影响，其中烷基为苄基、环己基、叔丁基、异丙基时产率和立体选择性均较好（4l-4p），若为甲基时，立体选择性较差，可能是由于两取代基的差异较小所致（4q）。作者进一步考察了蒽环上的取代基对反应的影响，双甲氧基或双苯基取代时，尽管反应的产率较低（4r-4s），但可以中等至良好的立体选择性得到产物，若将羟基进行保护，产率则明显提升（4v）。

图4. 单取代蒽烯底物拓展

图5. 双取代蒽烯底物拓展

紧接着，作者进行了合成转化研究。以1z和2a为底物，可以同等优异的结果得到克级的轴手性产物4o，初步验证了该反应的适用性（如图6a）。从4o出发，作者通过溴代和Suzuki偶联可得到轴手性四芳基乙烯6，或者在m-CPBA的氧化作用下，轴手性完全转移为中心手性，以高立体选择性得到手性环氧7（如图6b）。

图6. 克级规模反应及应用转化研究

最后，作者团队还对反应的机理进行了深入的研究。通过与南方科技大学余沛源助理教授团队合作开展DFT计算（如图7），计算结果表明烯烃迁移插入为反应的决速步，而β-氢消除决定着反应的立体选择性，基于定量Bader’s AIM分析方法，在优势的过渡态TS-4S中，弱相互作用强于TS-4R过渡态，TS-4S的能量较TS-4R低2.6 kcal/mol，因此所得到的轴手性产物为S-构型。

图7. 基于DFT计算探究反应的机理

总结

综上所述，作者首次利用钯催化的Heck反应，对前手性的蒽烯进行去对称芳基化，构建了一类新型的全碳蒽基-烯烃轴手性骨架。通过远程手性调控实现了优异的立体选择性控制，且该方法具有广泛的底物兼容性。作者还初步地验证了反应的实用性，并结合DFT计算揭示了反应的可能机理。

该工作的共同第一作者为谭斌课题组何世江博士和余沛源课题组博士研究生沈柏名，谭斌课题组的博士研究生左廉政、刘欢欢也参与了相关研究工作，为该工作做出了重要贡献。谭斌教授、余沛源助理教授、向少华研究副教授为该工作的通讯作者。

课题组简介

谭斌讲席教授主要围绕不对称轴手性化学，有机小分子催化及不对称多组分反应开展系统研究工作；以通讯作者发表高水平论文100余篇，包括1篇Science，4篇Nat. Chem.、5篇Nat. Catal.、8篇Nat. Commun.，3篇Chem、10篇JACS、17篇ACIE、1篇Chem. Rev.，2篇Acc. Chem. Res.等。谭斌教授曾获广东省自然科学一等奖、国家杰出青年基金、国家杰出青年基金（延续），国家万人计划科技创新领军人才等资助和奖项。

更多详情请见课题组网站：https://www.x-mol.com/groups/tan_bin

招聘研究助理和博士后

一、研究助理

应聘待遇与条件：（工作地点为南方科技大学光明高等研究院）

1. 本科或硕士以上学历毕业生。

2. 提供极具竞争性的薪酬待遇，因个人工作背景和能力协商确定。根据工作能力及个人意愿可申请在本课题组或推荐国外高水平实验室继续深造。

3. 按规定交社会保险及住房公积金等，与学校员额内教职工享受同等标准的体检及其他福利等。

4. 具有化学、药学等相关专业背景均可，具备丰富有机合成经验者予以优先考虑。

二、博士后

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4. 按照规定享受广东省的博士后各种补贴和政策，博士后出站留深可获30万科研补贴。

欢迎有志于从事有机合成研究的优秀人员加入！有意向者请将pdf格式的详细简历及代表论文发到谭斌老师:tanb@sustech.edu.cn

文献详情：

He, S.-J.†; Shen, B.†; Zuo, L.-Z.; Xiang, S.-H.*; Liu, H.-H.; Yu, P.*; Tan, B.* Enantioselective Construction of Anthracenylidene-Based Axial Chirality by Asymmetric Heck Reaction. J. Am. Chem. Soc.2024, https://doi.org/10.1021/jacs.4c04024

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