长病程、低血糖、依从性差！治疗方案如何优化？

*仅供医学专业人士阅读参考

机制独特，一箭双雕，助力长病程T2DM血糖管理平稳达标。

案例资料

患者，男，49岁。

主诉：发现血糖升高10年余，视力模糊加重10天。

现病史：10年前体检时空腹血糖（FPG）为11.5mmol/L，后查FPG均在8-12mmol/L，当时无明显的多尿、烦渴、多饮伴多食症状，诊断为“2型糖尿病”，病初予以饮食控制及“二甲双胍缓释片”降糖，后曾联合多种降糖药物（具体不详）。3年前因血糖控制欠佳予以胰岛素联合口服药物治疗，曾使用门冬胰岛素30降糖，因血糖波动，偶有低血糖发生，近1年调整为甘精胰岛素皮下注射18U联合二甲双胍维格列汀50mg每日两次（BID），达格列净10mg每日一次（QD）降糖，但时有漏药，自测FPG 7-8mmol/L左右，餐后血糖（PPG）12mmol/L左右。病程中有视物模糊；有双手足麻木感，有泡沫尿；无颜面部及双下肢浮肿；无间歇性跛行；有下肢乏力，近1年体重增加2公斤。

既往史：患者诊断糖尿病性肾病3年，目前口服保肾丸等药物治疗。高血压病史10年，最高时血压为180/100mmHg，近期服用硝苯地平缓释片30mg QD和沙库巴曲缬沙坦片100mg QD降压治疗，自述血压控制尚可。另服用瑞舒伐他汀10mg每晚一次（QN），阿昔莫司分散片0.25g BID。有“高脂血症、高尿酸血症”病史，否认“冠心病”病史。

个人史：有吸烟史，偶饮酒。

家族史：父母有糖尿病史。

体格检查：

实验室检查：

辅助检查：

既往血糖监测及低血糖发生情况：

初步诊断：
1.2型糖尿病
糖尿病肾病IV期
糖尿病视网膜病变
2.高血压病3级（极高危）
3.高脂血症
4.高尿酸血症

治疗方案：
停用甘精胰岛素，转换为：德谷胰岛素利拉鲁肽注射液16剂量单位QD，二甲双胍1.0g/d，达格列净10mg/d。

患者治疗方案、剂量调整及血糖变化：

患者治疗前后全天血糖的变化（mmol/L）：

治疗后持续葡萄糖监测结果：

案例分析

本例患者为中年男性，2型糖尿病（T2DM）病程长达10年，合并高血压、高尿酸血症、高脂血症，通过甘精胰岛素+达格列净+二甲双胍维格列汀降糖治疗，但血糖控制不佳，HbA1c 7.9%，FPG 7.27mmol/L，PPG 12.5mmol/L，究其根源，可能与治疗期间偶有低血糖发生、患者依从性差有关。所以治疗方案的调整，应在减少低血糖发生、平稳控糖的基础上，争取实现血糖达标和简化治疗方案。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液通过德谷胰岛素、利拉鲁肽双组分作用于双受体[胰岛素受体和胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体][1]。其中，德谷胰岛素皮下注射后发挥平稳的降糖作用，作用持续时间约为42h；利拉鲁肽皮下注射作用持续时间约为24h[1]。所以，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液可实现覆盖全天的血糖控制。在转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液后，本例患者TIR最高可达到88.6%，平稳控糖的目标得以实现。

同时，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的双组分可针对T2DM的多重病理生理机制发挥作用，较单组分降糖效果更强、不良反应更少[1]。整个治疗期间，患者血糖平稳下降，至治疗3个月后，FPG、PPG、HbA1c均达标，且整个治疗过程没有低血糖的发生，体重也未增加。

在简化治疗方面，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液QD注射，不受进餐时间限制，简化了治疗方案，提高了治疗依从性[1]。

总之，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液为患者提供了一种有效、安全、简便的治疗选择，相信在后续的长期治疗过程中，患者血糖将继续实现良好的控制。

点评专家分享

Q1

胰岛素是T2DM血糖管理的重要组成部分，临床在应用胰岛素时，常面临哪些障碍？为了实现更好的血糖控制，国内外指南共识是如何推荐的？

我们知道，胰岛素是糖尿病治疗的重要手段之一，但胰岛素注射治疗存在一些不足。胰岛素分泌后通过门静脉到达肝脏，经过首过效应，消除50%~80%，剩余胰岛素进入体循环[2]。外源性胰岛素首先进入体循环被外周利用，为确保肝脏有效胰岛素浓度，需注射2倍以上剂量，因此外周胰岛素浓度偏高，引起高胰岛素血症[3]，导致在夜间容易发生低血糖[4]。胰岛素进入体循环对脂肪分解的抑制增强，脂肪生成过多，外周葡萄糖摄取也增加，同时抑制内源性葡萄糖生成的作用减弱，导致体重增加[5]，这些都是胰岛素使用过程中面临的挑战。

胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）可以血糖依赖性地增加内源性胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，减少能量摄入，有效发挥降糖和减重作用。GLP-1RA单独使用低血糖风险小，与胰岛素联用时可显著减少胰岛素的用量[1]。所以美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》[6]提到，如果T2DM已起始基础胰岛素，建议联合GLP-1RA治疗以获得更好的疗效和更持久的降糖效果。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是全球首个基础胰岛素GLP-1RA联合制剂，一支笔两种组分，QD皮下注射、不受进餐影响、起始/调整简单，简化了基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗方案[1]。该治疗方案便于基层医师掌握，有助于促进T2DM的管理。

Q2

既往已经使用基础胰岛素治疗的T2DM患者，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，可实现哪些获益？

对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转换为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液治疗与基础-餐时胰岛素方案降糖疗效相当，但低血糖风险低，并实现体重获益[1]。具体到本病例使用的甘精胰岛素而言，DUAL Ⅴ研究[7]证实，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组较甘精胰岛素增加剂量组的HbA1c控制更好，且胰岛素用量更少。

DUAL Ⅴ研究[7]纳入了甘精胰岛素联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者共557例，按1:1的比例随机分为德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组和甘精胰岛素增加剂量组（未设定剂量上限）。经过26周治疗后，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组HbA1c降幅较甘精胰岛素增加剂量组更大（-1.81%和-1.13%，P<0.01）；研究结束时，德谷胰岛素利拉鲁肽注射液组平均每日41剂量单位，甘精胰岛素增加剂量组为66U/d，两组间胰岛素剂量的估计治疗差异（ETD）为-25.47U（P<0.01）。

因此，对于已经接受基础胰岛素注射治疗但HbA1c未达标的患者，如果考虑添加其他注射方案时，推荐使用基础胰岛素GLP-1RA注射液。

Q3

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液在使用过程中，如何进行剂量调整？如何把握监测频率？

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量调整遵循个体化的原则，根据自我血糖监测FPG水平（建议连续测3d取平均值）进行调整（表1），每周调整1~2次，直至FPG达标。FPG达标后每周至少测3d的FPG，并根据血糖水平调整剂量[1]。

表1 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液的剂量调整方法

在血糖监测方案与频率的选择上，需要根据患者病情和治疗的实际需求制定相应的个体化监测方案[1]。本例患者的监测频次为治疗后1周、2周、1个月、3个月。对于血糖波动大、低血糖高危人群、老年T2DM患者，需增加监测的频次或通过动态血糖监测指导调整治疗方案[1]。

需要补充的是，本例T2DM患者已出现糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等多个糖尿病并发症，且合并高血压、高脂血症、高尿酸血症等多个合并症，治疗上除了前述降糖治疗外，选择了有肾脏获益的降糖药物钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂达格列净和降压药物沙库巴曲缬沙坦，除此之外还可以增加新型盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮达到减少尿蛋白和肾脏保护的作用。并采取降糖、降压、降脂、降尿酸等综合治疗以减少糖尿病并发症发生发展。

专家简介

徐礼五 教授

安徽理工大学第一附属医院内分泌科主任 主任医师 硕士生导师
中国初级卫生保健基金会内分泌专委会委员
安徽省老年医学会内分泌代谢专委会副主委
安徽省全科医师协会内分泌学分会副会长
安徽省医师协会内分泌代谢学分会常委
安徽省医学会内分泌学分会委员
安徽省医学会骨质疏松和骨矿盐学分会委员
安徽省内分泌质控中心委员
淮南市内分泌代谢病质控中心主任

曹永红 教授

合肥市第二人民医院内分泌科
主任医师 行政副主任 医学博士 硕士生导师 副教授
安徽省第一届卫生健康“骨干人才”
中国生物物理学会罕见代谢病专业分会委员
安徽省医学会内分泌分会青年委员
安徽省医师协会骨质疏松与骨矿盐分会常务委员
安徽省医学会内分泌分会糖尿病与肥胖学组委员
合肥市医学会糖尿病分会副主任委员
获安徽省医学科技二等奖、合肥市科技进步三等奖各1项
主持多项市级课题，以第一作者发表论文20余篇

参考文献

[1]《德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议》编写组. 德谷胰岛素利拉鲁肽注射液临床应用专家指导建议[J]. 中华糖尿病杂志,2023,15(3):209-215.
[2] LEWIS G F,CARPENTIER A C,PEREIRA S,et al.Direct and indirect control of hepatic glucose production by insulin[J]. Cell Metab,2021,33(4):709-720.
[3] LEBOVITZ H E.Insulin:potential negative consequences of early routine use in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2011,34 (Suppl 2):S225-S230.
[4] DALY A.Use of insulin and weight gain:optimizing diabetes nutrition therapy[J].J Am Diet Assoc,2007,107(8):1386-1393.
[5] KOLB H,KEMPF K,RÖHLING M,et al.Insulin:too much of a good thing is bad[J]. BMC Med,2020,18(1):224.
[6]American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment:Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care 2024;47(Suppl. 1):S158–S178
[7] Lingvay I, Pérez Manghi F, GarcíaHernández P, et al. Effect of Insulin Glargine Uptitration vs Insulin Degludec Liraglutide on Glycated Hemoglobin Levels in Patients With Uncontrolled Type 2 Diabetes: The DUAL V Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2016, 315(9): 898907.

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