常见非小细胞肺癌生物标志物与相关治疗

*仅供医学专业人士阅读参考

非小细胞肺癌（NSCLC）的基因组生物标志物研究是开发有效肿瘤检测及精准化治疗的关键。

肺癌是全球癌症死亡的主要原因，大多数肺癌患者确诊时已至晚期，需要进行全身治疗。现代临床实践中，生物标志物对于指导非小细胞肺癌（NSCLC）的系统治疗选择至关重要。目前已获批与新兴的NSCLC生物标志物，包括EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK1-3、KRAS、BRAF、MET、ERBB2/HER2、NRG1、PD-L1、TROP2和CEACAM5等。本文聚焦常见的驱动基因——EGFR、ALK及KRAS的生物学、流行病学及其检测的方法。

图1 非鳞状非小细胞肺癌中的驱动基因

EGFR

EGFR蛋白是ERBB跨膜受体酪氨酸激酶家族成员，该家族还包括ERBB2/HER2、ERBB3/HER3和ERBB4/HER4。在生理学上，EGFR在其配体之一[例如，表皮生长因子（EGF）]与其细胞外结构域结合后，导致形成不对称的EGFR同源二聚体，从而触发EGFR的多个胞质酪氨酸残基的磷酸化，所述胞质酪氨酸残基充当各种衔接蛋白的对接位点，包括GRB2、PI3K和STAT3等，分别进一步激活下游MAPK、MTOR/AKT和STAT信号传导途径，这些信号通路协调细胞增殖、存活和运动，并且它们不受调节的激活可导致不受阻碍的生长，从而实现致癌激活。

肺癌中，EGFR的多种变异导致癌信号传导，最显著的是激酶结构域的激活突变。全球范围内，这类突变的发生率变化显著，欧洲肺腺癌（LUAD）患者中约为12%，北美地区为15%，而在某些亚洲人群中则高达49%。EGFR突变更常见于非吸烟者、女性及较年轻的患者中。最常见的两类突变是第19号外显子缺失突变和第21号外显子L858R突变（EGFR Ex 19del和EGFR p.L858R），统称为EGFR敏感突变，占肺癌EGFR突变的70%-80%。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）正是基于这一点而研发。EGFR-TKI多年来一直是携带EGFR敏感突变NSCLC的主要靶向治疗方式，但获得性耐药影响了治疗疗效。EGFR-TKI最常见的耐药机制是EGFR T790M突变，为解决这一耐药机制，第三代EGFR-TKI应运而生，其对EGFR敏感突变和T790M均显示出活性。如今在众多国家，第三代EGFR-TKI是EGFR敏感突变伴或不伴T790M晚期/转移性NSCLC患者的优选药物。

除Ex 19del和858R以外的EGFR突变称为“非典型”或“罕见”EGFR突变。非典型EGFR突变通过不同的机制导致癌变，并显示对EGFR-TKI的可变敏感性。第20号外显子中的框内插入（Ex 20 ins）约占所有EGFR突变的5%-10%，是最常见的非典型EGFR突变。受体激活机制与EGFR Ex 19 del相似，然而，插入的氨基酸在物理上限制了药物结合口袋，阻止了体积较大的EGFR-TKI结合。因此，EGFR Ex 20突变NSCLC患者对常规EGFR-TKI无反应。另外三种非典型EGFR突变，G719X，L861X和S768X共占所有EGFR突变的10%左右，与EGFR Ex 20 ins突变相似，这些突变对EGFR-TKI治疗的总体反应低于典型EGFR突变。

现如今已有多种用于检测EGFR突变的检测方式，包括使用突变特异性抗体的免疫组化、基于聚合酶链反应（PCR）的技术[Sanger测序、焦磷酸测序、等位基因特异性滴数字PCR（ddPCR）]或二代测序（基于扩增或杂交捕获基因面板NGS、全外显子组或全基因组NGS等）。这些技术各有优缺点，包括敏感性、精确注释突变变异及其等位基因频率、成本、周转时间和所需的DNA数量等。检测方式的选择取决于临床实际情况和可用的资源。

ALK

ALK是跨膜RTK，其生理活化是通过配体诱导的二聚化实现。一般来说，该基因中的致癌突变在女性、年轻患者和没有吸烟史的患者中更为常见。ALK重排是肺癌中最常见的融合驱动基因，约在5%的LUAD中存在。激活ALK重排在50个基因配偶体（通常编码二聚化结构域）之间产生嵌合框内转录物，导致激酶结构域的配体非依赖性二聚化，其随后的磷酸化和通过衔接蛋白的下游信号传导，类似于上述EGFR。这些嵌合癌蛋白已被证明形成细胞内聚集体，隔离信号分子，实现致癌激活。

与EGFR类似，多种小分子TKI抑制剂已被获批用于ALK突变。虽然这些基因突变的发现为靶向治疗的初步认识铺平了道路，但仍存在如脱靶副作用、中枢神经系统渗透性差和继发性耐药突变等局限性，因此需要研发多种具有更高特异性和疗效水平的新型小分子TKI。

如今抗ALK抗体的可用性使得IHC检测方法成为可能，5A4和D5F3抗体对潜在的ALK融合突变的高敏感性和特异性可允许独立的IHC检测来选择接受抗ALK治疗的患者，且如今一些国家已有基于IHC检测选择ALK-TKI的合格批准。

KRAS

大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（RAS）属膜结合鸟苷三磷酸酶（GTP酶）家族，包括KRAS、NRAS和HRAS。RAS蛋白在促进细胞生长和增殖的细胞信号传导途径（最重要的是MAPK和AKT/MTOR途径）中发挥不可或缺的作用。

KRAS亚型的突变在NSCLC中最为常见，约20%-30%的LUAD中可发现，但其发生率因种族而异（约30%的白色和黑人 vs 约10%的东亚人群）。此外，KRAS突变与吸烟史密切相关。高达7%的肺鳞癌（LUSC）携带RAS突变。

大多数KRAS突变发生在外显子2和3，主要影响密码子G12（>90%）、G13（~5%）和Q61（~2%）。LUAD中致癌KRAS突变的比例总结见图2。

图2 所有肺腺癌（左）和浸润性黏液肺腺癌（右）中最常见的致癌KRAS突变

侵袭性黏液肺腺癌（IMA）约占LUAD的3%-10%。绝大多数IMA失去了肺分化的关键转录因子TTF1（由基因NKX2-1编码）的表达，而可能表达胃肠道分化的转录因子CDX2。IMA的基因组驱动因素类似于胰腺导管腺癌（PDAC），90%以上存在KRAS p.G12（主要是非G12C）突变，即使在KRAS突变率低的东亚人群中也是如此。IMA的另一个最常见的驱动因子是NRG 1融合。

基于PCR的技术、Sanger测序或焦磷酸测序和NGS可用于检测KRAS突变。然而，考虑到变体依赖性靶向治疗的范围不断扩大，NGS技术更适合用于基于组织的检测。

小结

自从肺腺癌中发现EGFR突变以来，NSCLC的生物标志物领域在过去二十年发展迅速，也为肺癌新辅助和辅助治疗中的局部晚期患者提供更多生物标志物驱动治疗。在这个迅速发展的领域，病理学家需紧跟生物标志物及检测策略的最新动态，与临床团队紧密合作，确保为肺癌患者提供最适宜、最先进的治疗建议，凸显其在推动精准医疗进程中的关键作用。

参考文献

[1] Odintsov I, Sholl LM. Prognostic and predictive biomarkers in non-small cell lung carcinoma. Pathology. 2024 Mar;56(2):192-204.

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