Cell子刊：石敏/廖旺军团队揭示胃癌中的烟酰胺代谢博弈

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫检查点阻断（ICB）疗法在晚期胃癌治疗方面取得了突破性进展，显著改善了胃癌患者的生存。然而， 胃癌具有独特的异质性肿瘤微环境（TME），近一半的胃癌患者对ICB疗法无应答。

南方医科大学南方医院廖旺军、石敏团队之前的研究表明，与单独的PD-L1表达相比，表征肿瘤微环境（TME）免疫浸润模式的TMEscore能够更准确地识别从免疫检查点阻断（ICB）疗法中获益的胃癌患者。这些观察结果表明，对ICB疗法的反应实际上是TME中复杂相互作用的结果。

2024年6月18日，南方医科大学南方医院石敏、廖旺军团队 （江雨、王亚稳、陈国凤为共同第一作者） 在Cell Metabolism期刊发表了题为：Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer 的研究论文。

该研究发现 ， 巨噬细胞和成纤维细胞之间的烟酰胺代谢博弈 调控胃癌的肿瘤微环境，而巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EV）在其中发挥了桥梁作用，通过注射补充细胞外囊泡来恢复烟酰胺代谢，能够恢复抗肿瘤的肿瘤微环境，并增强抗PD-1疗法的治疗效果。

为了阐明肿瘤微环境（TME） 中复杂的 相互作用，应该考虑两个主要因素——

首先，“玩家”（细胞）导致了肿瘤微环境（TME）的重塑。不同的细胞重编程和功能需求触发并激发了它们的动态相互作用，其特征是抗肿瘤和肿瘤功能之间的微妙平衡。CD8 + T细胞和自然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤反应的效应细胞。 相比之下，M2型巨噬细胞、髓源性抑制细（MDSC）和癌症相关成纤维细胞（CAF）在产生免疫抑制性TME中发挥主要作用。 在TME中，这些细胞之间的活跃对话导致竞争，以满足各自的功能需求。 聚焦于参与相互作用的主要细胞主角可能有助于阐明TME的复杂性，并确定逆转不良反应的靶点 。

其次，“公共货物”（例如氧气、代谢物）是构成TME战场的其他主要因素。 在最初建立在细胞浸润基础上的TMEscore中，在不同的胃癌亚型中发现了异质性代谢激活。 此外，基于组织代谢组学分类揭示了胃癌亚型独特的代谢模式。 这些发现共同强调了代谢因素在胃癌TME形成中的作用。 值得注意的是，细胞间代谢物的流动进一步加剧了代谢微环境的变化 。 因此，关键代谢因素的识别可能有助于深入了解代谢微环境的复杂性以及减弱ICB反应的内在因素。

在这项最新研究中，研究团队通过对一组胃癌患者的血浆样本进行全局代谢物活性评估和验证，揭示了胃癌肿瘤微环境中的代谢博弈机制。 具体来说，巨噬细胞和成纤维细胞分别表达限速酶烟酰胺磷酸核糖基转移酶和烟酰胺N-甲基转移酶，调控烟酰胺（NAM）/甲基烟酰胺（MNAM）的比例和CD8 + T细胞功能。 从机制上讲，烟酰胺N-甲基转移酶通过SIRT1/NICD轴受到NOTCH通路转录因子RBP-J的转录激活，并进一步受到含有烟酰胺磷酸核糖转移酶的巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EV）的抑制。

通过自体注射细胞外囊泡来调节烟酰胺代谢，恢复了抗肿瘤的肿瘤微环境，并增强了抗PD-1疗法的效果，这表明了烟酰胺（NAM）代谢可能作为一种代谢标志物用于患者分层和个性化治疗的选择。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00189-X