半衰期超3个月！恒瑞医药公布长效IL-5单抗SHR-1703 I期临床试验积极数据

导 读

近日，恒瑞医药自主研发的人源化抗IL-5单克隆抗体SHR-1703的I期临床（NCT04480762）研究结果在医学期刊Expert Opinion on Investigational Drugs（IF=6.1）在线发表 [1] 。此外，该研究结果也将以壁报形式亮相2024年欧洲呼吸学会年会（ERS）。

I期研究结果显示，SHR-1703在健康受试者中表现出优越的安全性和耐受性，且其半衰期较全球已上市及临床研究阶段的IL-5靶点药物显著延长，有望延长给药间隔，提高患者长期治疗的依从性。在长效IL-5抗体研发赛道中，SHR-1703临床进度位于国内第一，有望成为该赛道的Best-in-class药物。

图1. 发表文章截图

研究背景

哮喘是一种异质性气道炎症性疾病，全球范围内患者人数高达3.58亿，且每年约有25万例死于哮喘 [2] 。嗜酸性粒细胞哮喘（EA）是最常见的临床表型，持续的气道嗜酸性粒细胞炎症极易促使哮喘进展为重度。 抑制嗜酸性粒细胞（EOS）水平和活性是治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘的重要生物学靶点。EOS祖细胞的成熟在很大程度上取决于细胞因子（如IL-3，IL-5）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。其中，IL-5在EOS的成熟、活化、增殖和存活中发挥核心作用 [3] ，是治疗嗜酸性粒细胞哮喘的一个关键靶点。 SHR-1703是由恒瑞医药自主研发的一款新型、皮下注射用、人源化抗IL-5单克隆抗体（IgG1亚型），可与IL-5结合，抑制其与嗜酸性粒细胞表面的IL-5R结合，从而抑制IL-5/IL-5R信号通路及嗜酸性粒细胞的增殖和活化，以减少嗜酸性粒细胞介导的炎症和损伤。SHR-1703旨在为嗜酸性粒细胞型哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎等以2型炎症为主要机制的慢病患者提供新的治疗方案。 目前，全球共有Mepolizumab（美泊利珠单抗）、Reslizumab（瑞利珠单抗）和Benralizumab（本瑞利珠单抗）在内的3款IL-5/IL-5R靶向药物获批上市，其中美泊利珠单抗已在中国获批上市。这些已获批上市的IL-5/IL-5R靶向药物给药频率为每4周~每8周皮下注射一次，频繁的注射会导致部分患者依从性低，从而无法实现更好的临床治疗效果。 为解决这一问题，SHR-1703抗体的Fc段采用了YTE改造技术，旨在显著延长其在血清中的半衰期以延长给药周期、降低用药次数，从而提高患者的用药依从性。

研究设计方案

本次发表的研究为一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增（SAD）的I期研究，旨在评估SHR-1703在健康受试者中的药代动力学/药效学、免疫原性、安全性和耐受性。 研究共招募了42名外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数≥0.15×109/L的健康受试者。其中，两名受试者被随机分至接受单剂量皮下注射SHR-1703 20mg，其余40名受试者随机（按照8：2比例）接受单剂量皮下注射SHR-1703（75mg/150mg/300 mg/400mg）或安慰剂治疗。 图2. 研究设计

研究结果

药代动力学结果 在20mg~400mg剂量范围单次皮下注射给药后，SHR-1703被缓慢吸收入血，中位达峰时间（Tmax）为8.5天~24.5天。此外，血药药峰浓度（Cmax）和血药浓度曲线下面积（AUC）与SHR-1703（75mg~400mg）的剂量成正比。 图3. SHR-1703单剂量给药后的血药浓度时间曲线 在150mg~400mg剂量范围内，SHR-1703的平均半衰期（T1/2）为86天~100天（低剂量组因随访时间相对不足未被纳入统计分析）。此前研究显示，250mg美泊利珠单抗的平均T1/2为17.9天~20.4天[4]；在研的长效IL-5单抗depemokimab（2mg~300mg）的平均T1/2为37.6天~52.5天[5]。这也意味着，相较于已上市及临床在研的IL-5靶点药物，SHR-1703的半衰期显著延长，有望延长给药间隔，降低给药频次，提高患者治疗的依从性。 药效学结果 药效学结果显示，SHR-1703组受试者在接受治疗后，外周血嗜酸性粒细胞（EOS）较基线水平显著降低，且随着SHR-1703剂量增加，外周血EOS的改善程度也随之增加，改善持续时间也随之延长。 图4. SHR-1703或安慰剂对外周血EOS绝对计数的影响 特别值得注意的是，受试者在单次给药SHR-1703 400mg后，外周血EOS降低的疗效持续时间可长达近6个月。 这也进一步支持了SHR-1703具有较长的半衰期和药效学的特性，使其具有延长患者给药间隔的潜力。 免疫原性、安全性和耐受性结果 免疫原性评估结果显示，SHR-1703在健康受试者中的ADA发生率较低（2.9%）。 安全性方面，SHR-1703在健康受试者中具有良好的安全性和耐受性。安全性数据显示，71.4%的受试者经历了至少一种治疗相关不良事件（TEAEs），其中SHR-1703治疗组为73.5%，安慰剂组为62.5%。研究中出现的治疗相关不良事件与已获批的IL-5单抗美泊利珠单抗和 Reslizumab 类似。此外，在整个研究期间，未报告任何严重不良事件（SAE）。 综上所述，I期研究结果显示，SHR-1703在健康受试者中具有良好的安全性、耐受性、免疫原性、药代动力学和药效学特征。目前，SHR-1703用于治疗嗜酸性粒细胞型哮喘的II期临床试验已完成，预计今年启动III期研究。

总 结

基于差异化的结构设计，SHR-1703已初步显示了成为BIC的潜力。随着SHR-1703临床试验的推进，我们也期待未来更多SHR-1703在进行中的II/III期研究数据公布，带来夯实的循证医学证据，早日为嗜酸性粒细胞增多相关疾病患者带来更多的治疗选择。

参考文献

1.Yang L, Fang Y, Luo Y, et al. (2024). Expert Opinion on Investigational Drugs, 1–12.

2.林慧敏,符昱,方章福,等. 结核病与肺部健康杂志, 2022(004):003

3.Jackson DJ, et al. Eur Respir Rev. 2022 Jan 25;31(163):210150.

4.Smith DA, et al. Clin Pharmacokinet. 2011 Apr;50(4):215–227.

5.Singh D, Fuhr R, Bird NP, et al. Br J Clin Pharmacol. 2022 Feb;88(2):702–712. d