80余位抗衰学者认证，Nature顶级综述：衰老细胞的核心标志竟是它

近日，SenNet计划[1]发布阶段性重磅成果，首次全面总结了不同组织中衰老细胞的标志物，给出权威的检测建议[2]。80余位专家联合推荐，精准捕捉衰老细胞将不是梦。

图注：SenNet关于检测不同组织中衰老细胞的建议。刊登于顶级综述性期刊Nature Reviews Molecular Cell Biology（影响因子112.7）

很多抗衰人士听到衰老细胞，身体本能般想起：“衰老细胞积累引发慢性炎症”、“清除衰老细胞延缓衰老”等经典观点，但衰老细胞更是把双刃剑：

西班牙顶级学者Manuel Serrano提出，衰老细胞能较快激活免疫细胞，有对抗肿瘤的潜力[3]；

加州大学Tien Peng教授、博士后研究员Nabora S. Reyes等，顶刊发文“年轻组织中的衰老细胞有效促进了组织器官修复和再生”[4]。

图注：时光派直播连线加州大学Nabora S. Reyes博士视频截图

在连线交流中，Nabora S. Reyes博士提到精准识别、靶向衰老细胞是具有挑战性的——“衰老细胞在不同组织中有差别，更会逃脱免疫系统监控。我们很难使用相同靶点或标记找到所有的衰老细胞。”

而这，也同样是SenNet联盟学者们关注且头疼的问题。破局者必躬身入局，SenNet科学家们决定首先全面总结细胞衰老的标识。

无巧不成书，身为10年前首批被提出的九大经典衰老标识之一，细胞衰老也同样拥有九大标识。

图注：细胞衰老的九大标志（AI辅助汉化）

九大细胞衰老标识（深度学习请看）

①细胞周期停滞：衰老细胞积累p21或p16，抑制转录因子并下调增殖标志物，导致周期停滞；

②SASP（衰老相关分泌表型）：包括多种促炎细胞因子、趋化因子、白细胞介素等，引发邻近细胞的旁分泌衰老；

③细胞核改变：组蛋白的翻译后修饰、DNA甲基化变化，促使异染色质形态改变，并通过细胞核向外释放特定蛋白，发出细胞应激或损伤信号；

④细胞表面标志物：诱导细胞p21或p16堆积的蛋白（如DEP1/NTAL/EBP50），与NOTCH1、NOTCH3、CD36、uPAR等分子；

⑤细胞形态改变：细胞衰老中会表现出扁平、增大、空泡化、多个/增大细胞核的特点，并伴有细胞质染色质碎片出现，与cGAS-STING通路触发干扰素反应有关；

⑥溶酶体含量增加：溶酶体数量、大小上升，如脂褐素的增加，可通过与衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性去检测；

⑦代谢适应：线粒体功能障碍导致ROS生成增加，线粒体外膜通透性的改变还将释放mtDNA到细胞质，增加SASP含量；

⑧DNA损伤（DDR）：细胞激活DDR而应对损伤，DDR过程表达p53蛋白诱导细胞衰老，且持续的DDR将促进SASP释放；

⑨抗凋亡途径的上调：RNAi靶向生存途径因子（BCL2L1、PI3K等)，显示衰老细胞的活力显著降低。

九大标识整体概括了衰老细胞的特征，但具体到特定组织，是否标志物们的优先度有差别？

对此，联盟学者们细致梳理了来自224篇文献与328种标志物的信息，生物样本来源于14种小鼠、人体组织，涵盖了心血管系统、免疫系统、中枢神经系统、皮肤等9个系统，以及肝脏、肾脏、肺等器官。

数据结果显示，在多标识中，SASP，以高达近80%的出现频率，压倒性夺魁，成为最具代表性的衰老细胞标识。紧随其后为DNA损伤、细胞周期停滞与溶酶体变化。

下方表格展示了在三种及以上生物组织中高频出现的代表性标识，及其检测指标。

表格注：在三种或更多小鼠和人类组织出现的细胞衰老标志物（AI辅助汉化）

限于篇幅，仅部分展示，需获取全文的读者可小窗联系我们

虽总结了标识的整体情况与组织差异，但SenNet研究人员们仍一致认为：“不应使用单一标志指标细胞衰老状态，衰老细胞需要多标志去共同确定。”

这是因为机体存在“假阳性衰老细胞”现象，没有发生衰老的细胞中也可能存在衰老标志物。

例如巨噬细胞向M2表型的极化会导致代表细胞周期停滞的p16，以及衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的表达[5]，即便这个巨噬细胞本身还很年轻、啥事没有。

在本篇专家推荐中，研究人员们建议：组织中至少需要检测三个标志物，而后确定细胞是否已经衰老。

表格注：专家推荐中举例说明的衰老细胞标志物检测

以及未来，机器学习和人工智能技术的持续开发，我们也从形态差异上更精确区分衰老细胞和非衰老细胞。

作为这份“重磅推荐”的幕后推动者、成立于2021年的SenNet计划，还将提供公开可访问的衰老细胞图谱，便于学界研究衰老细胞及其分泌分子的差异，希望致力于解决数据资源难获取问题，去建立通用术语与标准分类，团结衰老细胞研究人员，加速开发针对细胞衰老和改善人类健康的治疗方法。

SenNet联盟未来将计划

搭建多个细胞衰老图谱研究中心

加快新技术开发与应用

完善联盟枢纽与数据协调中心

图注：表征细胞衰老的蓝图。图源[6]

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参考文献

[1] https://commonfund.nih.gov/senescence

[2] Suryadevara, V., Hudgins, A. D., Rajesh, A., Pappalardo, A., Karpova, A., Dey, A. K., Hertzel, A., Agudelo, A., Rocha, A., Soygur, B., Schilling, B., Carver, C. M., Aguayo-Mazzucato, C., Baker, D. J., Bernlohr, D. A., Jurk, D., Mangarova, D. B., Quardokus, E. M., Enninga, E. A. L., Schmidt, E. L., … Neretti, N. (2024). SenNet recommendations for detecting senescent cells in different tissues. Nature reviews. Molecular cell biology, 10.1038/s41580-024-00738-8. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s41580-024-00738-8

[3] Marin, I., Boix, O., Garcia-Garijo, A., Sirois, I., Caballe, A., Zarzuela, E., Ruano, I., Stephan-Otto Attolini, C., Prats, N., Lopez-Dominguez, J. A., Kovatcheva, M., Garralda, E., Munoz, J., Caron, E., Abad, M., Gros, A., Pietrocola, F., & Serrano, M. (2022). Cellular senescence is immunogenic and promotes anti-tumor immunity. Cancer discovery, CD-22-0523. Advance online publication. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0523

[4] Reyes, N. S., Krasilnikov, M., Allen, N. C., Lee, J. Y., Hyams, B., Zhou, M., Ravishankar, S., Cassandras, M., Wang, C., Khan, I., Matatia, P., Johmura, Y., Molofsky, A., Matthay, M., Nakanishi, M., Sheppard, D., Campisi, J., & Peng, T. (2022). Sentinel p16INK4a+ cells in the basement membrane form a reparative niche in the lung. Science (New York, N.Y.), 378(6616), 192–201. https://doi.org/10.1126/science.abf3326

[5] Hall, B. M., Balan, V., Gleiberman, A. S., Strom, E., Krasnov, P., Virtuoso, L. P., Rydkina, E., Vujcic, S., Balan, K., Gitlin, I. I., Leonova, K. I., Consiglio, C. R., Gollnick, S. O., Chernova, O. B., & Gudkov, A. V. (2017). p16(Ink4a) and senescence-associated β-galactosidase can be induced in macrophages as part of a reversible response to physiological stimuli. Aging, 9(8), 1867–1884. https://doi.org/10.18632/aging.101268

[6] Roy, A. L., Sierra, F., Howcroft, K., Singer, D. S., Sharpless, N., Hodes, R. J., Wilder, E. L., & Anderson, J. M. (2020). A Blueprint for Characterizing Senescence. Cell, 183(5), 1143–1146. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.032