再登Nature Medicine：沈琳教授团队CLDN18.2 CAR-T细胞治疗消化道癌1期临床最终结果发布

2024

再登Nature Medicine：沈琳教授团队CLDN18.2 CAR-T细胞治疗消化道癌1期临床最终结果发布

2024年6月3日上午，北京大学肿瘤医院齐长松教授在ASCO年会“新兴疗法——免疫治疗”口头报告专场中就“Claudin18.2-targeted chimeric antigen receptor T cell-therapy for patients with gastrointestinal cancers: Final results of CT041-CG4006 phase 1 trial”研究作了精彩报告。同一天，齐长松教授第一作者，沈琳教授团队的“Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results”研究成果在国际权威学术期刊《自然-医学》（Nature Medicine）在线发表。该研究全面报道了靶向Claudin18.2（CLDN18.2）CAR-T在消化系统肿瘤中的疗效和安全性，是当今全球针对CLDN18.2靶点的实体瘤细胞免疫治疗的最大样本研究。

CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤领域蓬勃发展，然而先前的研究表明其在实体瘤的疗效逊于血液肿瘤，因此如何实现精准强力打击实体瘤成为CAR-T细胞疗法的首要挑战。Claudin18.2（CLDN18.2）是一种在胃、胰腺和其他实体瘤中广泛表达的肿瘤相关抗原，正在成为癌症治疗的新靶点。Satricabtagene autoleucel（satri-cel）/CT041是一种靶向CLDN18.2的自体嵌合抗原受体（CAR）T细胞，CT041-CG4006试验的中期结果于2022年6月报告。2024年6月揭露了该项单臂、开放标签、1期临床试验研究的最终结果，评估了satri-cel在CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者中的安全性和有效性。（Claudin 18.2作为癌症治疗研究领域的热点，2024 ASCO大会上还公布了Claudin 18.2/CD3双抗（IBI389）、Claudin 18.2 ADC（ATG-022）、Claudin 18.2 ADC（IBI343）等新产品的最新研究进展。）

背景.01

在临床试验中研究了自体抗claudin18.2（CLDN18.2）CAR T细胞satricabtagene autoleucel（satri-cel）/CT041在胃肠道癌症中的疗效和安全性。CT041-CG4006试验（NCT03874897）的中期结果已于2022年6月公布。而这次介绍了该试验的最终结果。

方法.02

这项单臂、开放标签、1期试验评估了CT041在CLDN18.2阳性（定义为≥40%的肿瘤细胞的膜染色强度≥2+）晚期胃肠道癌症患者中的安全性和有效性。

该试验设计中15例患者参加了改良的“3+3”剂量递增（250×106，375×106，500×106或1000×106细胞），在4个队列（n=83）中进行CT041的剂量扩展（队列1：对61名标准化疗难治性胃肠道癌症患者进行satri-cel单药治疗；队列2：SATRI-cel联合抗PD-1治疗15例标准化疗难治性胃肠道癌症患者；队列3：SATRI-cel作为5例胃肠道癌症患者一线治疗后的序贯治疗；队列4：SATRI-cel单药治疗2例抗CLDN18.2单克隆抗体难治性胃癌患者）。

主要终点是安全性，次要终点是根据RECIST v1.1、药代动力学和免疫原性评估的疗效。

结果.03

2019年3月26日至2024年1月26日，共98例患者接受CT041输注，包括胃癌/胃食管交界处癌（n=73）、胰腺癌（n=10）、胆道癌（n=4）、肠癌（n=8）和其他肿瘤（n=3）。共计89名患者治疗剂量为250×106，6名患者治疗剂量375×106和3名患者治疗剂量500×106细胞，中位随访时间为29.7个月（范围：1.2个月-35.5个月）。250×106根据剂量递增结果，选择250×106作为剂量扩展阶段的剂量。

最常报告的3级或更高级别的治疗中出现的不良事件是与淋巴细胞耗竭相关的血液毒性。没有剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征的报道。96.9%的患者出现细胞因子释放综合征，均归类为1-2级。胃黏膜损伤8例（8.2%），其中1-2级胃炎7例，3级胃糜烂1例，均已恢复。在所有患者（N=98）中，客观反映率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到38.8%和91.8%，所有患者的中位PFS和中位OS分别为4.4个月（95%CI：3.7,6.6）个月和8.8个月（95%CI：7.1-10.2）。在接受CT041单药治疗的疗效可评估胃癌患者中，有可测疗效疾病的患者（n=47）的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%，所有疗效可评估胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分别为5.8（95%CI：4.2,8.4）个月和9.7（95%CI：7.1,14.4）个月。

在所有患者（N=98）中，客观反映率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到38.8%和91.8%，所有患者的中位PFS和中位OS分别为4.4个月（95%CI：3.7,6.6）个月和8.8个月（95%CI：7.1-10.2），在队列3的4例患者中，ORR和DCR均为100%，中位无进展生存时间（mPFS）和中位总生存时间（mOS）分别为15.2个月和16.4个月。在既往CLDN18.2单抗治疗失败的2例患者中（队列4），1例患者获得部分缓解（PR），1例患者疾病稳定（SD）。

在接受CT041单药治疗的疗效可评估胃癌患者中，有可测疗效疾病的患者（n=47）的ORR和DCR分别达到57.4%和83.0%，所有疗效可评估胃癌患者（n=55）的中位PFS和中位OS分别为5.8（95%CI：4.2,8.4）个月和9.7（95%CI：7.1,14.4）个月。

接受CT041/satri-cel单药治疗的GC/GEJ患者中，

不同亚组分析的生存曲线

进一步亚组分析表明，在接受CT041/satri-cel单药治疗的GC/GEJ患者中，CLDN18.2高表达（≥70%的肿瘤细胞的膜染色强度≥2+）患者的mPFS优于低/中表达患者（7.1 vs 4.2个月，P=0.00257）；在肝转移（3.9 vs 7.1个月，P=0.0327）和骨转移（3.1 vs 7.5个月，P=0.0009）患者中分别观察到mPFS明显缩短。对于没有肝和骨转移的CLDN18.2高表达人群，展现出更显著的mPFS（8.4 vs 3.7个月，P=0.00×10−5）和mOS（13.1 vs 6.3个月，P=0.0028）优越性。

安全性方面，报告最多的3级或更高级别的治疗相关不良事件是与淋巴细胞耗竭相关的血液毒性。没有剂量限制性毒性、治疗相关死亡或免疫效应细胞相关神经毒性综合征的报道。96.9%的患者出现细胞因子释放综合征，均归类为1-2级。胃黏膜损伤8例（8.2%），其中1-2级胃炎7例，3级胃糜烂1例，考虑为中靶脱瘤毒性，均已恢复。

结论.04

Satri-cel/CT041在经过大量预治疗的CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌患者中显示出良好的安全性和非常令人鼓舞的疗效。

参考文献

[1]https://meetings.asco.org/abstractspresentations/232455

[2]Qi C,Liu C,Gong J,et al.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers:phase 1 trial final results.Nat Med.Published online June 3,2024.doi:10.1038/s41591-024-03037-z

[3]Qi C,Gong J,Li J,et al.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers:phase 1 trial interim results.Nat Med.2022;28(6):1189-1198.doi:10.1038/s41591-022-01800-8

编辑：绿蛙

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