中科院1区: 甘肃中医药大学揭示降血糖中药配方(黄芪-葛根药对) 潜在阿尔茨海默病机制

【写在前面】：本期推荐的是由甘肃中医药大学科学研究与实验中心\敦煌医学重点实验室\药学院以及甘肃省医药产业创新研究院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF7.9）的一篇文章，揭示黄芪-葛根药对(降血糖中药配方)潜在阿尔茨海默病机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Hypoglycemic TCM formulas (Huangqi-Gegen drug pair) have the potential as an Alzheimer's disease

背景

阿尔茨海默病是一种神经系统疾病。患有此病的人有相当多的医疗需求没有得到满足。

假设和目的

鉴于2型糖尿病（T2DM）与AD之间的联系，降糖中药配方（TCMFs）可能是AD的一种治疗方法。我们研究了在降糖中药配方中鉴定抗AD药物的可能性，并提出了筛选AD药物的另一种选择。

研究设计和方法

使用转基因秀丽隐杆线虫菌株CL4176（由淀粉样蛋白β（Aβ）1-42聚集体引起）的麻痹来评估抗AD效果。用5-羟色胺（5-HT）测定法测定了转基因秀丽隐杆线虫菌株CL2355中Aβ的神经元表达引起的毒性和神经退行性变。以表达Aβ的转基因菌株CL 2006和表达tau的转基因菌株BR5270为材料，利用ELISA方法研究TCMFs对秀丽隐杆线虫蛋白质表达的影响。然后，使用网络药理学来确定其作用机制。使用中药遗传支持系统平台研究AD的处方模式、核心药物和降糖中药的最佳组合。

结果

16种降血糖TCMFs延长了秀丽隐杆线虫CL4176菌株的PT50（半瘫痪时间），降低了蠕虫瘫痪的百分比。网络药理学结果表明，前列腺素内过氧化物合成酶2（PTGS2）和乙酰胆碱酯酶（AChE）是降血糖中药的主要靶点。富集通路分析表明，胆碱能受体相关通路是降血糖TCMFs的核心通路。根据中医理论的“四气五味”体系，其主要药理性质为“寒”和“甘”。通过TCMISS分析，我们发现黄芪-葛根药对是降血糖中药的重要组成部分。当以2:1（v/v）的比例给药时，黄芪-葛根药对具有最强大的治疗效果。它减少了5-HT引起的瘫痪，降低了AChE和PTGS2的蛋白表达，并减少了Aβ在秀丽隐杆线虫CL2006菌株大脑中的沉积。

结论

黄芪-葛根药对是一种很有前景的AD治疗药物，其作用机制可能是通过抑制AChE和PTGS2的蛋白质产生，减少5-HT的摄入，进而减少aβ的沉积来诱导的。

图文摘要

【前言】

黄芪具有治疗T2DM的能力，并增强AD大鼠的学习记忆能力。葛根是一种中医膳食补充剂，在预防/治疗2型糖尿病方面具有相当大的益处。此外，葛根中的葛根素可以阻断乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，将抗氧化防御物质的活性恢复到正常水平，限制脑组织中促炎因子和凋亡基因的产生，并特异性下调环氧合酶-2（COX-2）的表达。因此，降血糖中药可能具有降血糖和抗AD的作用。

秀丽隐杆线虫提供了一种替代策略来寻找与这些疾病有关的生物途径和“可药用”基因。CL4176、CL2355和CL2122是广泛用于AD药物筛选的Aβ肽。BR5270是一种促聚集的tau。

我们使用中药遗传支持系统（TCMISS）平台评估了市场上16种TCMFs治疗T2DM的规律性。我们使用秀丽隐杆线虫模型筛选出具有AD治疗策略的TCMFs。我们的目的是发现降血糖中药对AD的治疗作用，并预测其作用机制。

【结果部分】

1.降血糖中药对秀丽隐杆线虫CL4176菌株的抗AD作用。

2.网络药理学分析降血糖配方的潜在靶点、生物功能和途径。

3.先进的网络分析用于中药传承支持系统（用药规律）。

4.黄芪-葛根药对治疗秀丽隐杆线虫的疗效观察。

5.黄芪-葛根药对秀丽隐杆线虫的抗AD作用机制。

黄芪-葛根药对可通过抑制AChE和PTGS2的活性，提高秀丽隐杆线虫的神经兴奋性，抑制Aβ的沉积。

【结论与讨论】

该研究有一些缺点。第一个限制是秀丽隐杆线虫模型。与人类数十亿个神经元相比，秀丽隐杆线虫只有302个神经元，没有髓鞘、海马体、皮层或其他组织，因此无法检测AD的生理变化。此外，秀丽隐杆线虫缺乏一些参与AD发病机制的关键蛋白，如β-位点APP切割酶1（BACE1）。因此，哺乳动物等研究的用途还需要进一步验证。此外，测试中使用的秀丽隐杆线虫的维护需要严格遵守常规条件，包括精确控制温度、含盐量和提供足够的营养。这对于保证可靠和可复制的结果至关重要。即使这些因素中的任何一个发生短暂的变化，也会导致基因表达和毒素反应的改变，可能会影响数代人。人类手指在一系列井上的短暂触摸，通过从下面提起多孔板来实现，就有可能改变这些井中幼虫的生长速度。

研究结果表明，降血糖中药，特别是“寒”和“甜”中药，可能主要通过益气养血或消暑发挥作用，潜在靶点可能是乙酰胆碱酯酶和PTGS2。降血糖TCMFs中潜在的抗AD途径可能与“神经递质结合”、“神经元投射膜”、“GPCR活性”、“G蛋白偶联ACh受体活性”和“ACh结合”有关。此外，我们的研究发现，黄芪葛根药物对可以通过抑制AChE和PTGS2的活性来提高秀丽隐杆线虫的神经兴奋性并抑制Aβ沉积（图5）。这项工作为筛选抗AD药物提供了另一种方法。使用我们的方法，未来可能从TCMFs中筛选出更安全有效的抗AD药物。

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