生存期翻3倍！全球首项针对乙肝病毒抗原的TCR-T疗法剑指晚期肝癌

我国肝癌发病率高，且我国肝癌中乙肝相关肝细胞癌（HBV-HCC）占比非常高。科学研究证实，我国80%的肝癌患者都是HBV感染后，经肝炎、肝硬化而导致的肝癌。如果不采取有力的干预措施，这种状况将持续数十年，大量的肝硬化、肝癌病例，将给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。

目前，已批准的全身疗法适用于HBV-HCC的早期阶段，而晚期 HBV-HCC 患者的有效治疗选择仅限于肝移植或单独使用免疫检查点抑制剂或与抗血管生成药物联合使用，然而这些疗法的给患者带来的生存获益各不相同。

T细胞受体基因工程改造的T细胞（T cell receptor-gene engineered T cells, TCR-T）疗法是近年来的研究热点，被认为是最有前景的免疫治疗方式之一。TCR-T 疗法是通过对自身T细胞进行肿瘤抗原特异性 TCR 基因工程改造，使之能够特异性识别肿瘤细胞并发挥抗肿瘤免疫反应的过继免疫治疗方法，对体内缺乏肿瘤特异性T细胞的患者是一种有效的治疗手段。自2006年在黑色素瘤治疗上的成功应用以来，TCR-T对实体瘤（包括肝细胞癌在内）显示出了巨大的潜力。

生存期近3年！FDA 授予LioCyx-M004快速通道指定！

目前，全球TCR-T开发处于临床验证阶段，国内外也在不断突破创新。

2021年12月24日，FDA授予来恩生物医药有限公司（LionTCR）研发的LioCyx-M004快速通道指定，这是一种T细胞受体T细胞疗法，用于治疗乙肝病毒相关的成人肝细胞癌(HCC)。

FDA此前已授予LioCyx-M004孤儿药资格，用于治疗成人乙肝相关肝癌。

LioCyx-M004是经过工程化改造可表达乙肝病毒(HBV)特异性T细胞受体(TCR)的自体T细胞产品。临床前研究和临床研究数据都显示这些T细胞能够识别并清除乙肝病毒感染的肝癌细胞。

该快速通道指定是基于一项1期单中心研究的结果，该研究对接受肝切除术或射频消融的复发或难治性乙肝相关肝癌患者进行了治疗。

在接受治疗的患者中没有出现细胞因子释放综合征（CRS），也没有神经毒性的迹象。疾病控制率为60%，缓解持续时间为27.7个月。患者的中位OS为33.1个月（典型案例如图所示）。

该患者中观察到肝脏肿瘤的大小显著减少>30％并维持了30个月

和索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！

该研究将是首个使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关肝癌的研究。

目前来恩生物LioCyx-M004治疗乙肝相关肝细胞癌试验正在临床进行中：

主要纳入标准：

1. 患有原发性肝细胞癌；

2. 有慢性乙肝感染史；

3. 不适合常规治疗或常规治疗无效；

4. 无肝硬化或仅有代偿性肝硬化；

5. 未发生肝癌脑转移

惊艳！全球首项针对乙肝病毒抗原的TCR-T疗法闪耀国际

乙肝病毒（HBV）-T细胞受体（TCR）T细胞免疫疗法在HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者中的应用一直不温不火，因为正常的HBV感染肝细胞和HBV-DNA整合的HCC细胞都会表达HBV抗原，这会增加肿瘤外严重肝脏炎症事件的风险。为了提高这种免疫治疗方法的安全性，研究人员开发信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T细胞，由于mRNA的瞬时性质，这种细胞在功能上寿命很短，可以逐渐增加输注的剂量。

基于来恩生物创始人研发的全球首个靶向HBV抗原的特异性T细胞受体（TCR）的T细胞疗法，我国研究人员与其合作，启动了全球第一项针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞治疗肝细胞癌的临床试验，并在2022年的美国肝病研究学会年会（AASLD）上以壁报的形式报道了其最新研究进展。

此项试验是I期剂量递增研究，中国北京解放军总医院第五医学中心招募了8例原发性HBV-HCC患者，所有患者均无失代偿性疾病，均有慢性 HBV 感染史，并接受了核苷酸类似物治疗。分离患者外周血白细胞以制备TCR-T细胞，表达HBV抗原的特异性TCR的mRNA用电转的方法导入T细胞，在T细胞上短暂表达。这种方案有利于兼顾安全性及疗效，有效地杀死肿瘤细胞，mRNA电转的TCR导入工艺避免了继发性插入基因组引发的长期安全隐患。

符合条件的患者第一个治疗周期输注四次LioCyx-M，输注剂量为1×104、1×105、1×106和5×106细胞/kg体重，1次/周。如果没有药物相关毒性，

患者继续接受每周5×106细胞/kg体重的给药。治疗结束后长期随访5年。

根据RECIST 1.1评估，1例患者在治疗后达到部分缓解（PR），并且缓解期持续了27.7个月；另外有3例患者达到疾病稳定（SD），其中2例SD分别维持了3个月和9.4个月。

基于临床反应将患者分为疾病进展组（PD或SD＜3个月，n-3）、疾病缓解组（n=5）。截至2022年1月18日，受试者总生存期（OS）中位数为33.1个月。疾病缓解组显示出较大程度的可逆性局部肝脏炎症，通过治疗谷丙转氨酶（ALT）水平的变化来测量，表明LioCyx-M的靶向效应，并伴有明显的肿瘤缩小及抗病毒效应。疾病缓解组有4例患者出现相对于基线水平的HBsAg下降，而疾病进展组仅有1例患者有此反应。

重要的是，疾病控制组（4/5）也显示出增殖性T细胞区室的激活（Ki67+CD39+CD8+CD4+）和/或血清炎性趋化因子CXCL9和CXCL10的升高。这是提示次级免疫反应的激活导致这些功能性短寿命HBV特异性TCR-T细胞的持久疗效，这可以解释这组患者的总生存期较长。相反，疾病进展组没有检测出相同的外周血免疫改变。

这些数据表明，原发性 HBV-HCC 患者接受 HBV-TCR-T 细胞免疫治疗后，免疫相关事件的诱发与治疗反应呈正相关。当诱发更强的免疫相关改变时，也观察到更好的治疗反应，这表明这种改变可以预测 HBV‐TCR-T 细胞免疫疗法的抗肿瘤作用。

67%的肝癌患者生存期超2年！国产实体瘤TCR-T疗法大显身手！

2023年11月13日，创新免疫疗法公司星汉德生物在在美国波士顿举行的美国肝病协会年会（AASLD-The Liver Meeting）上，该公司的乙型肝炎病毒（HBV）特异性的TCR-T细胞疗法SCG101入选最新突破（Late-breaking）临床研究。

SCG101是一种乙肝抗原特异性的TCR-T细胞疗法，可以特异性靶向HBV抗原相关T细胞表位,有效清除HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前病变细胞和HBV感染细胞。

据估算我国现有乙肝病毒携带者约8600万，其中，约2800万为需要治疗的乙肝患者。2020年全球有83万人死于肝癌，其中，我国有39.1万，占比47%；科学研究证明，我国80%的肝癌和乙肝相关，如果不采取有力的干预措施，这种状况将持续数十年，大量的肝硬化、肝癌病例，将给患者家庭和社会带来沉重的经济负担。

HBV 感染是肝癌的主要原因，占全球肝细胞癌病例的 50%~80%。HBV DNA整合到宿主基因组中，导致宿主细胞的遗传不稳定和宿主DNA的表观遗传重塑，导致癌基因和HBV抗原的异常表达。SCG101可以特异性靶向存在于HBV-HCC肿瘤细胞、HBV-DNA整合的癌前肝细胞和HBV感染细胞上的HBV肽，触发细胞溶解和非细胞溶解机制以消除肿瘤细胞和HBV感染细胞。

根据本次在AASLD年会公布的内容，6例晚期HBV相关肝癌患者接受了单次5.0×107～1.0×108/kg TCR+ T细胞输注，在2例患者达到部分缓解（PR）中，有1例患者肝病灶达到病理完全缓解（pCR），另外2例患者疾病稳定（SD）并观察到肿瘤缩小。

研究分析显示，患者的肿瘤应答与SCG101的抗病毒活性高度相关。研究中全部患者（100%）接受SCG01治疗后均观察到血清HBsAg下降，其中有4例患者更观察到1～3log的血清HBsAg显著降低，并维持在低水平长达90周（至数据截止日），没有反弹。同时，至数据截止日，该4例患者均观察到肿瘤缩小，且无进展生存期（PFS）显著延长至25.8周（超过2年）。

此前，SCG101于2022年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和2022年5月获得新加坡卫生科学局（HSA）的IND批准，进一步确立了SCG101作为同时在美国、中国和新加坡批准进行临床试验的TCR-T细胞治疗产品。

2022年6月底，SCG101获得FDA临床试验许可，将在美全面展开SCG101的I/II期临床试验，系统评估SCG用于乙肝病毒（HBV）相关肝细胞癌（HCC）患者的安全性和有效性。

到目前为止，TCR-T 细胞免疫疗法已在部分实体肿瘤的治疗中取得了较好的疗效，特别是对黑素瘤、滑膜细胞肉瘤的治疗效果很明显，但是对食管癌和多发性骨髓瘤等其他实体瘤的疗效尚有待进一步临床验证。当前，寻找有效的肿瘤靶抗原，克隆出高亲和力的 TCR，以及优化TCR 的转化效率，仍是研究的重点。

TCR-T 细胞免疫疗法作为当前过继性细胞回输治疗中最新的技术之一，能够通过表达特异性受体T细胞而靶向识别特异性的肿瘤细胞，因此受到广泛的关注，目前已从最开始的基础免疫研究转向了临床应用研究。随着相关技术的发展和研究的不断深入，TCR-T 细胞免疫疗法将逐渐向高效、低毒及可操控的通用型方向发展，从而在肿瘤治疗中具有更加理想的应用前景。

本文为无癌家园原创