首个！K药新辅助/辅助治疗显著改善早期三阴性乳腺癌患者OS，III期KEYNOTE-522研究完成三杀！

三阴性乳腺癌（TNBC）占乳腺癌的15%～20%，具有侵袭性强，预后差的特点，且以紫杉烷类、蒽环类及环磷酰胺为基础的新辅助化疗方案疗效与患者长期生存获益仍不尽人意。TNBC因免疫原性较强，免疫治疗可使其有较大的疗效获益。近年来，早期TNBC患者新辅助免疫治疗联合化疗的研究引起人们广泛关注。

昨日，帕博利珠单抗（Keytruda，俗称“K药”）成为首个作为新辅助组合疗法与单药辅助疗法，在统计上显著改善高危早期三阴乳腺癌患者群体总生存期（OS）的免疫治疗方案！III期KEYNOTE-522试验预先设定中期分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗显著改善了高危早期三阴性乳腺癌患者的OS。

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K药新辅助/辅助治疗方案三杀：

pCR、EFS、OS均爆阳！

据新闻稿，在高危早期三阴性乳腺癌患者中，与新辅助化疗相比，新辅助帕博利珠单抗联合化疗在OS方面取得了统计学上显著且具有临床意义的改善，达到了III期KEYNOTE-522试验（NCT03036488）的次要终点。

预先设定的中期分析结果显示，这种联合方案不仅与新辅助化疗后接单药辅助化疗相比改善了OS，而且帕博利珠单抗的安全性与以往研究结果一致。此外，没有观察到新的安全信号。详细数据将在即将召开的医学会议上公布并递交给监管机构。

KEYNOTE-522研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在早期TNBC患者中，比较新辅助化疗联合帕博利珠单抗（术后接受帕博利珠单抗辅助治疗，帕博利珠单抗组，n = 784）与单纯新辅助化疗（术后接受安慰剂辅助治疗，对照组，n = 390）的疗效及安全性。共有1174名既往未经治疗的II期或III期TNBC患者以2:1的比例随机分配。研究的双重主要终点是病理完全缓解率（pCR）和无事件生存期（EFS）。一个关键的次要终点是OS。

研究的更新结果在2023年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会上发表。5年结果显示，帕博利珠单抗组的EFS率为81.3%，而对照组为72.3%，帕博利珠单抗方案使复发、进展、并发症或死亡的风险降低了37%（HR，0.63；95% CI，0.49-0.81）。

并且，EFS获益在不同的PD-L1状态、淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂治疗方案、年龄和ECOG表现状态分层的亚组中，均为一致。此外，两组均未达到中位EFS，且无论病理完全缓解结果如何，都观察到EFS事件的减少。

基于KEYNOTE-522研究的EFS数据，FDA批准帕博利珠单抗术前联合化疗新辅助治疗高危早期三阴性乳腺癌，术后单药辅助治疗TNBC。在刚刚更新的CSCO乳腺癌诊疗指南中，TP-AC联合帕博利珠单抗及TP+PD-1抑制剂作为三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗被纳入Ⅰ级推荐。

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TNBC新辅助化免联合方案新进展

三阴性乳腺癌恶性程度高、预后差、总体治疗手段有限。早期TNBC行新辅助治疗可缩小肿瘤，提高保乳手术的成功率及肿瘤切除率，并通过术后病理结果评估肿瘤对治疗的反应，以预测患者的预后，从而更好地制定辅助治疗策略。

然而，仅接受新辅助化疗的TNBC患者中有60%-70%未能达到pCR，而TNBC患者能否达到pCR与可否获得良好的长期预后关系最为密切。近年来免疫治疗的巨大成功对三阴性乳腺癌的治疗具有重大意义。

首先，TNBC 相较于其他亚型乳腺癌，具有独特的分子特点，更适合免疫治疗：

● PD-L1 高表达：TNBC的PD-L1表达水平更高，在早期TNBC中为19%；

● 肿瘤突变负荷高：TNBC往往存在更多基因突变，如BRCA突变、EGFR、VEGF 等，均高于其他乳腺癌亚型；

● 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）多：T细胞浸润与患者更好的预后相关，而TNBC与其他亚型乳腺癌相比TILs水平增高。

临床研究也表明，免疫治疗联合化疗可延长晚期TNBC患者的中位OS，在早期TNBC应用新辅助化疗联合免疫治疗能否复刻这一成功成为广大医患的焦点。而陆续有研究表明，新辅助免疫治疗联合化疗提高了早期TNBC的pCR率及EFS。

● KEYNOTE-173研究结果显示患者获得了良好的抗肿瘤效应，患者达到pCR比例为60%。该研究结果为免疫疗法用于早期TNBC的新辅助治疗奠定了基础。

● GeparNuevo试验结果显示，TNBC患者行新辅助化疗联合度伐利尤单抗方案的pCR率增加9%，但差异无统计学意义（P=0.287）。

● I-SPY2研究显示，试验组的pCR率约为对照组的3倍。KEYNOTE522研究显示，试验组与对照组的pCR率差为13.6%（95%CI：5.4～21.8，P<0.001），随访15.5个月两组的EFS分别为91.3%和85.3%（HR=0.63, 95%CI：0.43～0.93）。

● IMpassion031研究显示，试验组与对照组的pCR率差为17%（95%CI：6～27, P=0.004 4），随访2年后两组的EFS差异无统计学意义。

●NeoTRIPaPDL1研究显示，280例患者行卡铂+紫杉醇化疗方案联合阿替利珠单抗组或不联合阿特珠单抗组的pCR率无显著性差异（OR=1.11, 95%CI：0.69～1.79, P=0.066）。

● 相关Meta分析结果亦表明，新辅助免疫治疗联合化疗能提高pCR率与EFS。

参考来源：

[1] https://www.targetedonc.com/view/neoadjuvant-pembrolizumab-with-chemotherapy-boosts-os-in-early-tnbc

[2] 韩敬茹, 邓红彬. 早期三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗联合化疗的研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(19): 1019-1022.

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