Neuron新综述：抗压的神经生物学基础

场景1：正在体检的你，看着你对面拿着体检报告的医生眉头一紧…

场景2：检查计划表的你，突然发现本周日前有三个ddl…

场景3：今天被公司通知优化，马上还要交孩子的学费和生活费…

设想这些场景，是否觉得冷汗直流，心跳加速，开始头痛，压力山大？

在现代社会，人们难免会面临各种突发事件，从日常生活中的小挫折到严重的创伤都可能导致应激反应。这些应激事件不仅影响个人的身心健康，还可能导致严重的精神障碍，如抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）和焦虑症。在面对这些应激事件时，大多数人具有一定抗压能力（stressresilience），能够保持正常的生理功能和行为，才使得我们免于被突发的压力所摧毁。

2024年5月24日，在Neuron上的一篇名为Neurobiological basis of stress resilience的新综述了总结了关于抗压的各种适应机制，并探讨了如何通过诱发自然的抗压机制来开发新的治疗方法。

人类的抗压能力研究

研究发现，人类个体间的抗压能力差异很大，这与个体的基因、所处环境以及个人经历都密切相关。例如，生活在低收入社区中的人群由于经历更多的创伤，其抗压水平可能较低；此外，早期的生活经历，如处于儿童期时受虐待或被忽视，也会带来负面影响。而一些心理因素和社会因素，如个人对生活的积极态度、认知方面的灵活性、来自社会环境的支持等都可以增强个体的抗压能力。

临床研究已经发现了多种神经递质、神经肽和大脑区域（如前额叶皮层（PFC）、纹状体、海马体和杏仁核）与抗压能力的联系。然而，由于那些抗压能力强的人（比如不容易患有PTSD）往往不会出现在医疗系统的记录中，因此高抗压个体用来研究的样本较少，这是目前研究的缺口。

研究抗压能力的啮齿动物模型

在动物研究中，慢性社会压力（CSDS）模型是研究抗压能力的主要方法之一。CSDS模型通过长期的社会压力诱导小鼠产生应激反应，并根据其行为反应将小鼠分为易感性和抗性两类。抗性小鼠具有一系列独特的分子、细胞和回路适应机制，这些机制与人类的抗压能力机制具有高度相似性。研究发现，抗压能力涉及广泛的转录调控，说明抗压能力是一种积极的适应过程，而不仅仅是对压力的反应。通过对动物模型进行研究，科学家们能够深入了解抗压能力是如何在神经系统中产生和维持的。

中枢神经系统中的抗压机制

在中枢神经系统中，多个脑区和神经回路参与了应激抗性的调控，抗性个体在这些脑区中表现出独特的基因表达和神经活动模式。通过人类功能性磁共振成像（fMRI）的研究已识别出与应激障碍（如抑郁症和PTSD）相关的多条易感和抗性回路，然而，目前的一个主要局限是，大多数研究集中在与易感性相关的回路，而那些具有高抗压能力的抗性个体不会表现出这种变化。去探究抗性个体中究竟是哪些独特的回路帮助其产生了面对压力的高适应能力是一个重要的研究方向。

奖励回路

大脑的奖励回路包括多巴胺能的腹侧被盖区（VTA）神经元及其向伏隔核（NAc）、PFC等的投射。在人类上进行的奖赏回路与抗压能力的相关研究较少，而在啮齿动物模型上的研究更丰富。研究表明，VTA向NAc的投射和向PFC的投射对抗压有相反的影响：在小鼠经历CSDS后，VTA向NAc的多巴胺神经元的相位放电增加，而向PFC的相位放电减少。Willmore等人发现，应激期间VTA神经元的活动可以预测个体从压力中恢复的能力差异。

NAc中也存在主动排解压力的机制。Francis等的研究显示，在CSDS后，易感小鼠与抗压小鼠的NAc中多棘神经元（MSNs）在树突棘密度和突触后反应上存在差异。CSDS仅增加了抗压小鼠中PFC/NAc末端谷氨酸释放的概率。进一步研究投向NAc的谷氨酸能输入介导易感性和抗性的不同机制对理解和治疗应激障碍至关重要。靶向奖赏回路，尤其是VTA/NAc或PFC/NAc回路，可能提供治疗应激障碍的有效方法。

威胁和显著性回路

威胁与显著性回路的研究主要集中在杏仁核、海马、岛叶和前额皮质（PFC），这些区域相互连接，共同压力事件进行检测、感知和记忆。在人类和啮齿动物上的研究表明，杏仁核对威胁或压力刺激的较低反应是对压力有抗性的特征。这些差异是先天存在的，并能预测对后续创伤的恢复力。啮齿动物研究进一步揭示，压力会激活中杏仁核，促进社交和非社交方面相关的恐惧和焦虑反应。近期在啮齿动物上的研究显示，侧隔区在急性威胁下也会被激活，并在奖赏、动机、恐惧和焦虑的情绪行为中都起广泛作用。

注意力和认知控制回路

注意力过度集中是PTSD的一个标志性症状，这可能源于对过去创伤事件相关刺激的认知控制缺陷。研究发现，抗压个体在面临创伤性压力时表现出较高的前额叶皮层和海马体活动，而这些区域在认知控制和情感行为的调节中发挥重要作用。啮齿动物研究进一步证明，激活这些回路可以促进创伤记忆的消退，进而表现出抗压能力。

感觉处理回路

感觉处理区域的激活也和人的抗压能力相关。在啮齿动物上的研究发现，抗压小鼠在经历CSDS后，感觉处理区域的特定神经元亚群显示出独特的抑制活动。这支持了此前的假设，即感觉处理区域的过度激活可能使个体更容易因感知线索而重新激活创伤记忆，而抗压能力则通过下调这些区域的反应性来介导。

抗压的分子和细胞适应性机制

• 细胞类型特异性机制

RNA测序（RNA-seq）常用于分析抗压能力和易感性相关脑区的转录组数据。研究表明，高抗压能力的个体比易感个体会更多地调控许多脑区的基因表达。这些转录组图谱还揭示出，通过抗抑郁治疗来逆转易感小鼠的行为异常，和改变了一些与易感性或者抗性相关的基因表达有关。

• 离子通道

一些离子通道和转录因子也和抗压能力有关。研究发现，KCNQ（Kv7）家族钾离子通道在抗压小鼠的VTA中被诱导，这些通道的表达与小鼠维持正常的细胞放电的能力有关，全身给予KCNQ通道增强剂能提高小鼠的抗压能力。超极化和环核苷酸门控通道（HCN通道）也在抗压能力中也发挥作用，HCN通道的活性增加驱动诱导KCNQ通道，恢复正常的放电从而介导对压力的抗性。

• 转录因子

转录因子是与基因组中特定DNA靶序列结合以控制基因表达的蛋白质。使用CSDS范式对各种脑区进行的转录谱分析揭示了许多转录因子在调节从压力中恢复的作用，并且这种作用具有脑区和细胞类型的特异性。例如，DFOSB是在抗性小鼠的D1 MSNs中被诱导，而在易感小鼠的D2 MSNs中诱导。一些早期的研究表明，CREB在不同脑区对压力反应的作用不同，在NAc中具有易感性作用，而在海马和PFC中具有抗性作用。

这些研究提示我们靶向特定基因和转录因子具有很大临床的应用潜力，为开发新的抗抑郁疗法提供了重要依据。

非神经元和外周机制

非神经元细胞和外周组织的分子适应机制也与抗压能力相关。目前，多数研究集中在免疫系统，但代谢和心血管功能在应激反应中的角色也需要深入探讨。慢性压力会增加外周免疫因子进入大脑，并通过破坏血脑屏障（BBB）来影响神经元功能，如应激会增加促炎细胞因子如IL-6的产生。高抗压能力的个体具有独特的免疫系统和BBB健康机制，从而在个体处于压力状态下时保护大脑。

结论与展望

过去15年的研究表明，啮齿动物面对压力时表现出和人类相似的状态，理解啮齿动物的抗压机制对指导人类的治疗具有重要意义。此外，大多数与抗压能力相关的适应机制在分子、细胞和回路水平上是特异的。未来该领域应探索更多应对慢性压力的过程，并整合分子、细胞、回路和行为水平上的研究结果全面理解抗压机制。

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