疾病控制率71.4%，全球首款无需清淋TIL疗法治疗难治癌症大显身手

前段时间，120万一针的CAR-T疗法的余热未退去，另外一种针对实体瘤的新型细胞免疫疗法——肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法又掀起新的抗癌热潮。

TIL被喻为肿瘤细胞的“天然克星”。基于患者自体肿瘤浸润淋巴细胞开发的TIL疗法，具有肿瘤特异性靶点丰富、肿瘤趋向性好、浸润能力强和安全窗口高等优点。

2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 批准上市，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为AMTAGVI™。这是全球首款获批上市的TIL疗法，也是全球首款获批的用于治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！

▲ 图片来源：FDA官网

国内方面，多家公司公布了TIL管线临床获批的好消息。整体而言，能够感受到TIL赛道的热度在持续上升并日趋白热化。今天，无癌家园小编就给各位癌友们介绍多款我国自主研发的TIL细胞疗法。

疾病控制率71.4%，全球首款无需清淋TIL疗法治疗复发难治性癌症大显身手！

GC101TIL是君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液，2022年4月24日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。

图源来自NMPA官网

创新型GC101TIL疗法与Iovance公司获批上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2，简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应（如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。

目前，据君赛生物最新透露的消息，君赛生物自体天然TIL细胞注射液GC101的临床Ⅰ期试验正在国内8家权威三甲医院开展，并取得了显著的疗效。

GC101针对恶性黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有4例患者肿瘤完全缓解（CR），其中无瘤生存最久时间已近3年，未发生与治疗相关的严重不良反应，大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。

不止在多种类型的晚期实体瘤方面有明显疗效，2024年5月20日，君赛生物与上海第十人民医院妇产科程忠平主任团队在《BMC Medicine》杂志上发表了“关于无需IL-2的TIL疗法联合PD-1在治疗晚期妇科癌症方面显示出明显疗效”的创新研究成果。这也是全球第一项未联用IL-2，并取得良好疗效的TIL疗法临床报道，具有重大的突破意义。

图源来自NCBI官网

该研究共招募了16例患有晚期妇科癌症的患者并接受了TIL输注。大多数患者在病灶切除后7天或更短时间内出院并进行TIL培养。研究者们成功地从所有入选患者中扩增了TIL，表明从复发性妇科癌症患者中扩增TIL的方案是可行的。遗憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失访。

在 14 例可评估患者中，6 例被诊断为卵巢癌，5 例被诊断为宫颈癌，2 例被诊断为子宫内膜癌，1 例被诊断为腹膜癌。患者中位年龄为 51.5 岁（范围 33-65 岁）。患者平均有 3.4 个病灶，其中大多数为巨大病灶，靶病灶直径平均总和为 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 体能状态评分为 2分（范围 1-3）。患者平均接受了 3.4 线全身治疗，6 例（42.9%）患者在 TIL 治疗前接受过抗 PD-1 或 CTLA4 抗体治疗。对于所有 14 例可评估患者，TIL 均成功扩增并输注，中位剂量为 209 亿淋巴细胞（范围 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴细胞为 71％ CD8 +（范围 5%-97％）。

经TIL细胞回输治疗后，在 14 名可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ ORR）为 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）为 71.4% (10/14)，其中3 例 (21.4%) 患者完全缓解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分缓解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情稳定 (SD)。三次完全缓解分别持续了19.5、15.4 和 5.2 个月，如图所示。

患者TIL回输前后的影像对比与TIL来源TCR克隆跟踪检测

患者01患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移，在 TIL 治疗后获得了超过 1.5 年的持续完全缓解。输注后，循环T细胞克隆型显著增加，与淋巴细胞一致。外源性T细胞克隆型和内源性T细胞克隆型增加，表明在肿瘤杀伤中起着主导作用。

同样，患者07患有复发性子宫内膜癌并伴有直肠转移，在接受 TIL 治疗后，她的完全缓解已持续1.5年。总共有 358 种 T 细胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 种外源性 T 细胞克隆型和 118 种内源性 T 细胞克隆型。

患者04已确认有部分缓解，外源性T细胞克隆型有2052种，内源性T细胞克隆型有123种，增加了10倍。这些结果提示，输注的TIL中的一些T细胞克隆在体内大量增殖，并可能激活内源性肿瘤反应性T细胞来协同杀伤肿瘤。

此次研究证明，培养体系优化后的TIL细胞可以打破IL-2的依赖性，可以避免清淋级预处理的使用，并实现良好的临床疗效。让我们共同期待日后GC101将会给大家带来更多的惊喜！

目前君赛生物GC101治疗晚期实体瘤的临床I期试验：

主要纳入标准：

1. 18~75岁，男女不限；

2. 诊断明确的恶性实体肿瘤（包括但不限于：黑色素瘤、肺癌、宫颈癌、食管鳞癌、头颈部鳞癌、子宫内膜癌）

3.标准治疗失败或缺乏有效治疗方法

4. 至少有2个病灶，身体情况可支持微创手术取材

本临床试验可免费接受治疗，患者可通过无癌家园医学部提交治疗经历、近期影像及血液检查报告、传染病报告及出院小结等资料进行初步评估。

疾病控制率83.3%！全球首创非病毒载体TILs疗法治疗卵巢癌疗效不俗！

根据世界卫生组织国际癌症研究机构公布的数据，2020年全球约有卵巢癌新增病例31.4万，死亡病例20.7万。约70%患者确诊时已是晚期，5年生存率仅为39%，是妇科肿瘤死亡率最高的。晚期卵巢癌的治疗以含铂化疗为主，对免疫治疗敏感度低，客观缓解率不足10%，继续有效的治疗方法解决燃眉之急。

2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。2024年4月28日，GC203已获得国家药品监督管理局的临床试验许可。据无癌家园小编获悉，官方披露道，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。

图源来自NMPA官网

GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！

2024年5月24日，君赛生物研发的GC203的摘要已发布在2024年ASCO年会网站上，此次公布的主要为TIL疗法GC203治疗复发性卵巢癌的临床试验最新数据。

此次研究纳入2021 年 9 月至 2024 年 1 月在上海第十人民医院就医的20例复发性卵巢癌患者，其中18例可评估。在可评估患者中，转移病灶平均数为 3.3（范围：1-9），靶病灶平均直径为 58.7（范围：13-146）mm。患者接受的化疗方案中位数为 2.5（范围：1-9）线。

由于使用低剂量化疗预处理（无需达到清淋级别），细胞回输后无需IL-2补充注射，与传统TIL疗法相比，GC203的安全性显著提高。大多数不良事件为1级或2级，可通过对症治疗缓解或治愈。未发生5级不良事件(TEAE)。

研究结果表明，研究者评估确认的客观缓解率（ORR）为 33.3%，其中 2 (11.1%) 例患者为完全缓解 (CR)，4 (22.2%) 例患者为部分缓解 (PR)；疾病控制率（DCR）为 83.3%。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月。中位总生存率（OS）未达到。6 个月和 12 个月总生存率分别为 75.6%和 68.8%。

与GC101一样，GC203无需清淋、无需IL-2注射联用，在普通病房便可完成整个治疗，预计单例患者便可节省15万+左右的配套临床费用，将大幅提升基因修饰TIL疗法的可及性。

据官方透露，在针对卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例接受该候选产品治疗并可评估的晚期肿瘤患者中，肿瘤明显缩小，且长期缓解，疾病控制率（DCR）达84.2%，客观缓解率（ORR）为42.1%。让我们共同期待日后GC203将会给大家带来更多的惊喜！

专家提醒：手术后将TILs细胞储存起来

几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源！

建议大家在手术前征得主治医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。具体的方法和冻存流程大家可以通过无癌家园医学部进行详细了解。

国内研发产品层出不穷，横扫多种实体瘤！

Lovance的全球首款获批上市的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi定价为51.5万美元（约合人民币370万）。这在所有上市的免疫疗法中是最昂贵的，如此昂贵的天价让众多病友望而却步。然而，国内方面，除了君赛生物外，还有多家研发TILs疗法的公司取得了不同程度的研究进展。

1.百吉生物：BST02

2023年10月26日，百吉生物在实体瘤领域又一重磅产品BST02的I/II期临床试验申请获得美国FDA批准，用于治疗所有类型的肝癌，是全球首款进入临床阶段针对肝癌的TIL细胞治疗药品。

2.君赛生物：GC101

2022年4月24日，君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得NMPA的临床试验默示许可。该产品是全球首个既不需要淋巴细胞清除也不需要IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品。

GC101是君赛生物的首款TIL细胞新药品种，在前期研究者发起的临床研究（IIT）中，展现良好的安全性与有效性。2例受试者达到完全缓解（CR）疗效，3例受试者达到部分缓解（PR）疗效，CR持续时间已分别超过8个月与6个月，初步展示了GC101良好的安全性与有效性。

3.沙砾生物：GT101

2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

4.智瓴生物：ZLT-001

2023年1月28日，智瓴生物的ZLT-001注射液（受理号：CXSL2200552）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，适应症为晚期复发或转移性宫颈癌，这是华南区首个获批临床的TIL药物，也是第三家在国内获批临床的TIL企业。

5.天科雅生物：HV-101

2023年1月29日，据CDE官网公示，天科雅生物医药科技有限公司提交的"HV-101注射液"获得临床试验默示许可，适应症为晚期复发或者转移性实体瘤（受理号：CXSL2200574）。

6.君赛生物：GC203

2024年2月6日，上海君赛生物自主研发的“GC203 TIL细胞注射液” 的新药临床试验（IND）申请获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。

据无癌家园小编获悉，官方披露道，GC203为基因修饰TIL细胞药物，拟用于治疗晚期实体瘤。GC203是君赛生物第二款申请注册临床的TIL细胞新药，也是全球首个基于非病毒载体开发的TIL新药品种！第一款是之前无癌家园小编报道过的 GC101，同样也是用于治疗实体瘤的细胞新药。

与GC101一样，GC203无需清淋、无需IL-2注射联用，在普通病房便可完成整个治疗，预计单例患者便可节省15万+左右的配套临床费用，将大幅提升基因修饰TIL疗法的可及性。

据官方透露，在针对卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤的临床研究中，19例接受该候选产品治疗并可评估的晚期肿瘤患者中，肿瘤明显缩小，且长期缓解，疾病控制率（DCR）达84.2%，客观缓解率（ORR）为42.1%。让我们共同期待日后GC203将会给大家带来更多的惊喜！

7.沙砾生物：GT201

2023年7月11日，沙砾生物的第二款产品GT201，正式获得国家药品监督管理局的临床试验默示许可，成为国内首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL药物。

GT201在体内外均表现出较传统TIL更强的增殖能力、肿瘤杀伤、细胞因子释放和更好的存续性，并可以降低对于IL-2的依赖性，从而克服传统TIL产品所面临的挑战，优化并提升传统TIL产品的功能和存续，并潜在降低临床应用中IL-2的使用剂量。此外，首个人体试验显示，GT201在多个晚期实体瘤患者体内均表现出良好的安全性，并展示出稳定的扩增和初步临床疗效。

8.沙砾生物：GT316

TILs的适应性细胞治疗在多种类型的实体瘤中表现出良好的治疗效果，并显著延长了晚期患者的生存期。然而，在制造过程中快速扩增后的最终TIL产品的 "易衰竭 "表型，以及肿瘤微环境（TME）中各种免疫抑制机制的存在，损害了TIL输注后的持久性和抗肿瘤功效。

而沙砾生物在2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，介绍了其下一代TIL疗法GT316，据报告称，该疗法能够解决TIL细胞在增殖过程中的衰竭，并保持疗效。

9.西比曼生物：C-TIL051

2022年10月，西比曼生物宣布FDA批准了公司新型TIL疗法C-TIL051的IND申请，适应证为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。

C-TIL051使用了西比曼生物专有的工艺，比传统制造方法生产的TIL更快、更有效地在人体内达到临床剂量。

从适应症布局看，多条管线对应多种适应症，覆盖黑色素瘤、非小细胞癌、宫颈癌、肺癌、头颈部鳞状细胞癌等广泛实体瘤癌种。

10.华赛伯曼：HS-IT101

2023年11月29日，华赛伯曼宣布，公司自主研发的首款TIL细胞1类新药——HS-IT101注射液（受理编号：CXSL2300599）用于治疗晚期实体瘤的IND申请获得NMPA临床试验默示许可。

HS-IT101是华赛伯曼自主研发的自体天然加强TIL产品，该产品是华赛伯曼首款获批进入临床的产品，预计在今年1月启动Ⅰ期临床试验。

11.蓝马医疗：LM103

2023年7月13日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，Medpark园内企业苏州蓝马医疗技术有限公司（以下简称：蓝马医疗）LM103注射液（TILs）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。据无癌家园悉，这是国内TIL领域首个使用滋养细胞（Feeder）工艺的临床许可。

12.劲风生物：TILs疗法

2022年2月10日，劲风生物宣布其TILs疗法产品获得美国FDA批准进入临床一期。劲风生物成为国内首家TILs疗法产品获批进入临床的TILs疗法研发企业。

13.翊寿科技：自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液

根据CDE官网，武汉翊寿科技和海南翊寿科技联合申报的1类新药“自体肿瘤浸润淋巴细胞注射液”已于2023年获批临床，拟开发用于肝癌等实体瘤的治疗。

14.卡替医疗：超强型TIL

2023年5月29日，卡替医疗的广谱抗癌细胞药物ScTIL——外周血来源的超强型类TIL细胞技术亮相2023年中关村论坛。

ScTIL技术是针对实体瘤的免疫细胞疗法，在外周血循环类TIL（cTIL）细胞的基础上负载靶向PD-L1的增强受体及CD19 CAR扩增因子，具有不限癌种、不限分期、不限肿瘤突变负荷的潜力和绝大多数肿瘤患者都适用的优势，且安全性和疗效较好。

15.毕诺济：BEN101

BEN101 注射液是专注于实体瘤领域的毕诺济（上海）生物技术有限公司自主研发的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）注射液，属于过继细胞疗法 (ACT)，主要研究人群为晚期复发或转移性实体瘤（卵巢癌、宫颈癌、肾细胞癌和尿路上皮癌）。

与CAR-T、TCR-T的不同的是，TILs细胞相当于适应性免疫系统的前线士兵，具有低脱靶毒性及优越的肿瘤病灶浸润能力，可被招募到肿瘤部位直接对抗肿瘤，在治疗实体瘤方面具有独特的优势。

目前，全球已经开展了TILs疗法针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、复发性或难治性卵巢癌、骨肉瘤、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胸膜间皮瘤等多种实体瘤的临床试验，TILs疗法在治疗包括转移性黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤方面都展现出了临床价值。

本文为无癌家园原创