上海交通大学苏冰团队最新Cell Discov

外周血CD8+T细胞数量受到严格控制，但调控这一过程的确切分子机制仍不完全清楚。

2024年5月20日，上海交通大学苏冰团队在Cell Discovery发表题为“DEPDC5 protects CD8+T cells from ferroptosis by limiting mTORC1-mediated purine catabolism”的研究论文，该研究发现DEPDC5功能丧失突变的癫痫患者外周CD8+T细胞减少，DEPDC5表达与肿瘤浸润CD8+T细胞以及癌症患者总体生存率呈正相关，表明DEPDC5可能控制外周CD8+T细胞稳态。

值得注意的是，具有T细胞特异性Depdc5缺失的小鼠外周CD8+T 细胞也减少并受损抗肿瘤免疫。从机制上讲，由于mTORC1 诱导的ATF4表达，Depdc5缺陷的CD8+T细胞产生高水平的黄嘌呤氧化酶和脂质 ROS，导致自发性铁死亡。总之，该研究将 DEPDC5介导的mTORC1信号传导与CD8+T细胞对铁死亡的保护联系起来，从而揭示了一种通过抑制铁死亡来增强抗肿瘤免疫的新策略。

维持足够的外周CD8+T细胞数量对于针对病原体感染产生强大的宿主免疫反应至关重要，抗肿瘤免疫反应的有效性也与肿瘤微环境中浸润的功能性CD8+T细胞的数量呈正相关。外周T细胞数量受到稳态机制的严格调节，以在整个成年期保持总种群规模相对恒定。该过程需要MHC I识别和IL-7等细胞因子来维持CD8+T细胞凋亡和稳态周转的存活。然而，这些稳态机制是否与T细胞代谢途径以及其他类型的细胞死亡相交仍然不清楚。

雷帕霉素 （mTOR） 的机制靶标是一种进化上保守的蛋白激酶，可关键调节细胞生长、增殖和代谢。当氨基酸或葡萄糖供应受限时，mTOR复合体1 (mTORC1)的激活受到针对破片的缺口活性(GATOR) 1的抑制。DEPDC5，一种已知的癫痫风险基因，编码含DEP结构域蛋白 （DEPDC）5，是GATOR1的重要组成部分，还包含 NPRL2 和 NPRL3。激活的 mTORC1 磷酸化翻译调节因子 S6K和4E-BP1，通过上调多种代谢途径导致核糖体生物发生和蛋白质翻译增加。因此，mTORC1介导的代谢产生一系列中间化合物，其中许多化合物与一种新发现的称为铁死亡的程序性细胞死亡形式有关。

铁死亡是由多不饱和脂肪酸（PUFA）的铁依赖性氧化和脂质氢过氧化物（L-OOH）致死水平的积累引发的一种调节性细胞死亡形式。氧化多不饱和脂肪酸（ox-PUFA）是已知与铁死亡相关的铁依赖性脂质过氧化的最著名产物。氧化多不饱和脂肪酸的生产需要过氧化氢(H2O2)和亚铁(Fe2+)通过芬顿反应生成羟基自由基(OH.)。

在生理条件下，脂质修复系统利用谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）以及辅酶Q10和铁死亡抑制蛋白1（FSP1）将L-OOH转化为无毒脂质醇（L-OH）来抑制铁死亡。铁死亡也可以使用亲脂性抗氧化剂或铁螯合剂来抑制。维生素E是一种众所周知的ROS清除剂，在体内和体外也被证明可以有效抑制铁死亡，这表明自由基是铁死亡的最重要诱因之一。

铁死亡抑制剂DFO可恢复Depdc5tko小鼠的抗肿瘤免疫（图源自Cell Discovery）

选择性诱导癌细胞铁死亡已被提议作为抗肿瘤治疗的潜在策略。然而，最近的几项研究表明，CD8+T 细胞的铁死亡也会损害抗肿瘤免疫力。一项早期研究表明，T 细胞特异性 Gpx4 缺失可增强CD8+群体的铁死亡。在最近的一项研究中，观察到CD8+T细胞在体外比肿瘤细胞对铁死亡更敏感。鉴于CD8+T细胞数量对于强大的宿主免疫至关重要，因此了解在体内控制该群体的分子机制非常重要。

在这项研究中，发现功能丧失的癫痫患者 DEPDC5 突变的外周CD8+T细胞减少，而高 DEPDC5 表达与CD8+T细胞的肿瘤浸润以及癌症患者的总体生存率呈正相关。使用 T 细胞特异性 Depdc5 条件敲除小鼠模型，研究证明 DEPDC5 保护CD8+T细胞免受铁死亡，并且是CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫所必需的。在分子水平上，DEPDC5 缺陷导致高 mTORC1活性诱导ATF4表达，进而增加黄嘌呤氧化酶（XO）和脂质ROS的表达，导致铁死亡。总之，研究揭示了 DEPDC5 在保护CD8+T 细胞免受ROS诱导的铁死亡方面的新作用，并揭示了一种通过抑制铁死亡来促进抗肿瘤免疫的策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41421-024-00682-z