2024 ESMO BC|傅芳萌教授：乳腺癌脑转移ADC药物带来获益，打破传统治疗格局

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解读ESMO BC乳腺癌治疗领域ADC药物新进展，真实用药经验证实新型ADC药物疗效，脑转移用药次序新思考，有望改写用药格局。

2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（ESMO BC）于当地时间5月15日至17日在德国柏林召开，探讨乳腺癌领域前沿进展。乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤[1]，同时也是第二种最常见在中枢神经系统（CNS）发生转移的实体肿瘤，其中实质性CNS转移尤为常见[2]。脑转移一旦发生，病情会迅速恶化，并且由于血脑屏障（BBB）的限制，全身性治疗药物难以有效抵达颅内，这极大地增加了治疗的难度，并导致乳腺癌脑转移患者的预后普遍不佳。近年来，随着新型ADC药物的出现，乳腺癌治疗格局发生了前所未有的变化，对于脑转移患者而言，ADC药物可提供新的治疗思路。本次大会中也公布多项ADC药物治疗乳腺癌伴脑转移的最新进展，为临床实践带来新的思考和启发。值此契机，医学界肿瘤频道特邀福建医科大学附属协和医院傅芳萌教授对相关内容作深入解读，以飨读者。

新型ADC药物打破乳腺癌脑转移治疗困境，带来新希望

乳腺癌脑转移的发生率在实体瘤中位居第二，且仍呈现逐渐升高的趋势，这已成为当前临床实践中亟待解决的重要问题。随着药物的不断创新，乳腺癌脑转移的治疗已从既往的无药可治困境中走出，开始进入探索最佳治疗模式的阶段，其中系统治疗与局部治疗的次序已成为临床广泛关注的话题。2024年CSCO乳腺癌指南指出，脑转移的I级治疗推荐以手术、全脑放疗（WBRT）、立体定向放疗（SRS）等局部治疗为主。对于HER2阳性患者，当局部症状得到有效控制时，可以在密切随访下考虑使用具有中枢活性的抗HER2药物治疗（II级推荐）[3]。

鉴于局部治疗的局限性，如①手术主要针对单发病灶；②WBRT可能导致不可逆的认知障碍，并且随着治疗时程延长，发生机会增加，认知损失风险增加，降低患者的生活质量；③SRS应用范围及副作用相对较好，还可以在手术过程中进行，但仅适用于1～3个转移灶、病灶直径≤3～4cm的脑转移瘤，多次应用亦存在一定困难[4,5]。随着越来越多具有中枢神经系统活性的全身治疗药物用于HER2阳性乳腺癌脑转移，患者的生存结局得以显著改善，从全程管理角度，能否改善生活质量将成为决策方案的重要考量因素。近年来ADC药物在乳腺癌脑转移领域取得了众多突破性进展，或将打破传统的治疗理念。

HER2靶向ADC药物为HER2+乳腺癌脑转移患者提供新的治疗思路

T-DXd作为一种针对HER2靶点的新型ADC药物，其在治疗乳腺癌脑转移已经积累了丰富的循证证据，在DESTINY-Breast01、02、03研究针对脑转移患者的探索性汇总分析中，不管是稳定性还是活动性脑转移患者，其颅内ORR均得到显著改善（稳定和活动：45.2%和45.5%），并且CR率（稳定和活动：16.3%和15.9%）令人鼓舞。此外，稳定性和活动性脑转移患者的中位CNS PFS分别为12.3个月和18.5个月。数据提示，对于部分活动性脑转移患者，无需进行局部治疗而直接接受T-DXd即可获得不错的疗效，中位CNS PFS可以延长超过半年之久[4]。2023年SABCS大会中公布ROSET-BM研究、TUXEDO-1及DEBBRAH研究数据也证实了T-DXd在乳腺癌脑转移中的良好疗效[6-9]。

表1. T-DXd在HER2表达晚期乳腺癌脑转移的疗效汇总

DESTINY-Breast07（DB07）研究是一项Ib/II期试验，旨在探讨T-DXd单药或联合治疗用于晚期HER2+乳腺癌的疗效、安全性和耐受性。主要终点是安全性和耐受性；次要终点是根据RESIST 1.1和神经肿瘤学反应评估（RANO）BM标准集中评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。本次ESMO BC大会公布了该研究T-DXd在HER2+乳腺癌脑转移患者中的数据[10]。研究结果来自剂量扩展期T-DXd单药治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的中期分析。

研究结果显示，35例活动性脑转移患者接受了T-DXd治疗，截止2023年8月1日，根据RECIST 1.1标准确认的ORR为80.0%，其中4例患者为完全缓解，24例为部分缓解，mDOR为18.1个月，mPFS为19.5个月，12个月的PFS率为80.0%；颅内疗效方面，根据RANO-BM评估确认的IC ORR为60.0%，其中12例完全缓解，9例部分缓解，IC mDOR为14.2个月，mPFS为15.4个月，12个月的PFS率为75.6%。

图1. DB07研究T-DXd治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的IC ORR及IC PFS数据

研究结果显示T-DXd在HER2+晚期乳腺癌脑转移患者中的安全性与已知的一致，并且对活动性脑转移有良好的疗效，为临床应用提供了新的循证依据。虽然在随访时间内PFS尚未达到，但后续分析将会提供更成熟的数据。

TROP2靶向ADC药物或将成为乳腺癌脑转移患者的治疗新策略

T-DXd在乳腺癌脑转移中显示出中优异的疗效，而Dato-DXd与T-DXd同为DXd载药的ADC药物，其作用靶点为TROP2。Dato-DXd在乳腺癌治疗领域也显示出治疗潜力，并且正在积极地进行针对乳腺癌脑转移的治疗探索。

III期TROPION-Breast01（TB01）研究旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的化疗方案（ICC）在既往内分泌治疗进展且接受过1-2线系统化疗的HR+/HER2-不可手术或转移性乳腺癌中的疗效和安全性。研究终点为BICR评估的PFS和总生存期（OS）。2023年ESMO大会上展示的III期TB01研究的主要结果表明，与ICC相比，使用Dato-DXd的BICR评估的PFS有统计学意义和临床意义的改善（HR=0.63;95%CI 0.52-0.76,P<0.0001），BICR确认的ORR两组分别是36.4%和22.9%[11]。

2023年SABCS大会上公布其脑转移亚组疗效数据[12]。研究结果显示，对于基线有脑转移的患者两组PFS分别为5.6个月和4.4个月（HR=0.73,95%CI 0.39-1.42）；对于基线没有脑转移的患者两组PFS分别为7.0个月和4.9个月（HR=0.62,95%CI 0.51-0.75）。

图2. TB01研究的脑转移亚组数据

本次ESMO BC大会公布TB01额外的安全性数据[13]，其研究数据与既往一致，并未出现新的安全信号，安全性可管可控。TB01研究结果将进一步支持Dato-DXd作为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药患者的新型治疗方案。基于TB01研究的成果，Dato-DXd于2024年3月成功向国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交在中国上市的申请，一旦获批，将为内分泌难治性HR+/HER2-转移性乳腺癌提供一种新的治疗方案。

Dato-DXd不仅在HR+/HER2-乳腺癌领域中进行了探索，并有获益，而且也在三阴性乳腺癌（TNBC）领域中进行了深入研究。II期TUXEDO-2研究旨在探究Dato-DXd在具有活动性脑转移的TNBC患者中的疗效和安全性。研究主要终点是通过RANO-BM标准集中评估的颅内反应率（RR）；次要终点包括颅外RR、PFS、OS、安全性、生活质量和认知功能。本次ESMO BC大会公布该研究第一阶段的数据[14]。

图3. TUXEDO-2研究设计

研究结果显示，截止2022年2月7日，研究纳入8例患者，共观察到5例可评估缓解，在意向治疗(ITT)人群中，RR为37.5%（3/8），mPFS为4.2个月；在符合方案(PP)人群中，RR为42.9%(3/7)，而在未接受SG治疗的PP人群中，RR为60%（3/5），mPFS为4.6个月。

图4. TUXEDO-2研究中ITT与PP人群中的PFS数据

TUXEDO-2研究观察到3例颅内缓解，第一阶段呈阳性结果，试验已进展到第二阶段。治疗总体耐受性良好，未观察到新的安全信号。因此，Dato-DXd可能为TNBC中活动性脑转移患者的全身治疗提供机会。

戈沙妥珠单抗（SG）与Dato-DXd都同为TROP2靶向ADC药物，SG在乳腺癌脑转移中也展现了其治疗潜力。2020年SABCS大会上公布III期ASCENT研究的脑转移亚组探索性分析结果，探索性分析旨在评估SG在脑转移受试者中的疗效及安全性。研究结果显示在61名受试者（SG，n=32；TPC，n=29）中，SG组和TPC组患者的mPFS分别为2.8个月和1.6个月。SG组和TPC组的第3个月PFS率分别为41%和28%，SG组与TPC组的mOS分别为6.8个月和7.5个月。

表2. ASCENT研究脑转移亚组探索性分析研究的疗效数据

除上述研究在乳腺癌脑转移领域进行了探索，新型ADC药物也进行了研究布局。正在进行的开放标签、国际多中心、IIIb/IV期研究DESTINY-Breast12评估T-DXd在既往接受过治疗的伴或不伴脑转移的HER2+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，可入组无论稳定性还是活动性脑转移患者[15]，可能会进一步证实T-DXd在广泛脑转移人群中的疗效，值得期待。

新型ADC药物联合治疗方案探索，或将带来新的治疗选择

新型ADC药物不仅单药取得了突破性进展，也在联合治疗方向进行了积极的探索。2022年权威期刊《Annals of Oncology》公布HER2CLIMB研究最终OS分析，该研究是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，共招募了15个国家的612例有或无基线脑转移的转移性HER2阳性乳腺癌患者。患者以2:1比例随机分配接受图卡替尼（410例）或安慰剂（202例）联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。所有患者均已确诊HER2阳性，脑转移患者占47.5％[16]。

图5. HER2CLIMB研究的研究设计

结果显示，图卡替尼联合治疗组的1年无进展生存率为33.1%，安慰剂联合治疗组为2.3%（HR=0.54，P<0.001）；两组的mPFS分别为7.8个月和5.6个月。在亚组脑转移患者中，图卡替尼联合治疗组的1年无进展生存率为24.9%，安慰剂联合治疗组为0%（HR=0.48，P<0.001）；两组的mPFS分别为7.6个月和5.4个月。

图6. HER2CLIMB研究中脑转移亚组的疗效数据

HER2CLIMB-02是一项随机对照、III期临床试验，旨在评估ADC药物联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2阳性晚期乳腺癌的疗效和安全性[17]。2023年SABCS大会报告了该研究的首次分析结果（GS01-10）。从2019年10月8日至2022年6月16日，共纳入463例患者按1:1比例随机分配至图卡替尼联合T-DM1组（n=228）和安慰剂联合T-DM1组（n=235）。两组分别有43.4%和44.7%的患者存在脑转移，其中分别有21.9%和24.3%为活动性转移。既往中位治疗线数均为1线。

截至2023年6月29日，图卡替尼组的mPFS显著高于对照组（9.5个月 vs 7.4个月，HR=0.76，95%CI 0.61-0.95，P=0.0163）。观察到53%的预设OS事件，中期OS数据未达到预设P≤0.0041的交叉界值。图卡替尼组的mOS为NR，而对照组为38.0个月（HR=1.23；95%CI，0.87-1.74）。在脑转移患者中，图卡替尼组（n=99）的mPFS为7.8个月，而对照组（n=105）仅5.7个月，显著降低进展风险达36%（HR=0.64；95%CI 0.46-0.89）；两组经确认的ORR分别为42.0%和36.1%。

图7. HER2CLIMB02研究脑转移亚组的PFS数据

ADC药物联合治疗方案也可为脑转移患者带来获益，或也可成为一种新的治疗选择。随着技术的发展，与其他抗肿瘤药物的最佳联合策略成为ADC药物开发的重要方向之一，也许会带来更好的治疗效果，后续有多项研究正在开展。如单臂、开放标签、II期研究HER2CLIMB-04旨在评估T-DXd联合图卡替尼方案是否具有协同作用；CompassHER2 RD (NCT04457596）是一项在新辅助后non-pCR并且具有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌患者中探索T-DM1±图卡替尼的疗效的Ⅲ期研究，相关研究均在积极开展之中，期待更多研究数据公布。

ADC药物凭借独特的药物结构与设计，颅内疗效优异

既往认为由于BBB的存在，传统大分子系统治疗药物的通透性较差，无法有效穿透血脑屏障发挥颅内抗肿瘤活性。而2024年AACR大会公布了一项临床前研究旨在探索ADC大分子药物是否可以穿透大脑屏障并产生抗肿瘤活性。将荧光素酶标记的H1373（表达TROP2的NSCLC）肿瘤细胞颅内植入小鼠体内，并在颅内肿瘤植入后7天或14天给通过静脉注释给小鼠Dato-DXd或匹配的同型对照IgG-ADC（DAR4）给药。研究表明，Dato-DXd对颅内肿瘤的抑制效果优于对照ADC，并且Dato-DXd的抗肿瘤活性与BBB的通透性无关;Dato-DXd在小鼠模型中相较于其他ADC药物有生存优势[18]，研究支持将Dato-DXd纳入中枢神经系统累及患者的治疗中。此外，也有临床前研究表明，T-DXd能有效抑制HER2阳性乳腺癌脑转移PDX小鼠模型的肿瘤生长并延长生存，并在恩美曲妥珠单抗（T-DM1）耐药的PDX脑转移模型中同样发挥抗肿瘤疗效[19]。

图8. Dato-DXd在H1373-Luc皮下肿瘤模型中展现抗肿瘤活性

T-DXd与Dato-DXd能在颅内有如此优异的疗效，主要是由于ADC药物的特性以及其自身独特的结构。ADC药物可通过抗体的特异性靶向作用直接将载药送至目标肿瘤细胞，打破了大分子单抗无法通过BBB和疗效不佳的传统认知。ADC药物可通过内皮细胞的胞吞作用进入CNS，其独特的药物结构与设计对其颅内抗肿瘤效力起着决定性的作用。

ADC药物的均一性是影响其向中枢神经系统肿瘤递送载药的一个重要因素。有研究显示，具有高DAR但不均一的ADC药物，相较于低DAR的ADC药物，能显著提升在CNS中的载药递送效率和抗肿瘤疗效，可能是因为高DAR的ADC药物疏水性更强和分子量更高影响其载药递送效率[20]。

血液-肿瘤屏障中高表达的ATP结合盒（ABC）转运蛋白对细胞毒载药的外排作用是阻碍ADC药物在脑肿瘤中发挥疗效的另一个因素。使用非ABC转运蛋白底物或化学修饰后的载药可降低ABC转运蛋白对其的亲和力，可能会进一步增加细胞毒性药物在CNS中的蓄积，从而提高ADC药物的颅内活性[21]。

细胞毒性载药可通过旁观者效应在肿瘤内相邻细胞之间扩散，可能对靶标抗原低表达或不表达的肿瘤细胞产生抗肿瘤作用，ADC药物的旁观者效应可能对其在CNS中的活性具有重要作用[21]。

图9. ADC药物在CNS中的作用机制及影响因素[21]

T-DXd和Dato-DXd均是采用DXd-ADC技术平台设计的ADC药物，分别作用于HER2与TROP2靶点，载药均为DXd，为高活性的拓扑异构酶I抑制剂，具有强大的抗肿瘤活性，是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，并且DXd的先导化合物DX-8951f可有效克服药物外排泵高表达导致的耐药[22]，且DXd具有较好的透膜性，旁观者效应较强。因此，T-DXd与Dato-DXd对于脑肿瘤有巨大的治疗潜力。

专家点评新型ADC药物在真实世界实践中，为患者带来获益

52岁，女性，初诊为ER/PR-及HER2+左乳癌伴多发骨、淋巴结、肺转移，2017年12月接受白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗治疗，并行手术及放疗，2020年11月给予白蛋白紫杉醇+卡培他滨+吡咯替尼治疗，肺转移灶缩小，2021年6月病情进展，给予T-DM1治疗，后病情进展给予吡咯替尼新辅助治疗方案，2022年1月病情再次进展，新增脑转移，患者诉头晕头痛、难以平卧，给予T-DXd Q3W后，患者颅内症状快速减轻，随后继续使用T-DXd进行治疗，随访发现患者颅内转移灶明显缩小，疗效评估为PR，PFS长达两年。在脑转移发生后，患者并未进行放疗，但颅外、颅内病灶均达到PR，PFS长达2年之久，仍在持续获益中。这一治疗成果表明，T-DXd的应用使得患者在获得全身缓解的同时，还能良好地维持生活质量，并将放疗最大程度地保留作为后续治疗的手段。本病例所展现的获益为全身治疗是否能够通过推迟放疗以改善患者的生活质量提供了有益的思考与潜在的探索方向。

图10. 患者前后颅内转移灶对比（2022年1月 vs 2023年5月）

总结

传统观念认为，血脑屏障的限制导致多数全身性药物难以在脑部产生疗效；并且活动性脑转移患者缺乏全身治疗的证据，因此局部治疗（手术和放疗）成为处理脑转移病症的常规疗法。然而，多项研究结果及真实世界临床实践已证实，新型ADC药物在治疗乳腺癌伴脑转移患者中展现出巨大的潜力，从而颠覆了这一传统理念，开创了新的治疗格局。期待更多关于ADC药物单药或联合方案的研究数据公布，进一步提高乳腺癌脑转移患者的获益，提供新的治疗选择。

专家简介

傅芳萌 教授

• 福建医科大学附属协和医院乳腺外科，副主任

• 主任医师，副教授，医学博士，硕士生导师

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会（常委）

• 中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员

• 福建省医学会外科学分会乳腺外科学组秘书

• 福建省医学会外科学分会转化医学组副组长

• 主持国自然、福建省重点项目自然科学基金等多个项目

• 研究成果发表在”JAMA NETW OPEN ””AJSP”“NPJ breast cancer”“breast”“INT NURS STUD”等

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参考文献：

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