中南大学刘春宇等团队合作发表4篇Science

神经精神病学全基因组关联研究(GWASs)，包括自闭症谱系障碍和精神分裂症的研究，显示了发育中的大脑中调节元件的强烈富集。然而，在没有统一的监管图谱的情况下，确定风险基因和机制的优先级是具有挑战性的。

2024年5月24日，加州大学洛杉矶分校 Michael J. Gandal及中南大学刘春宇共同通讯在Science在线发表题为“Cross-ancestry atlas of gene, isoform, and splicing regulation in the developing human brain”的研究论文，该研究绘制了发育中的人脑基因、异构体和剪接调节的跨祖先图谱。在672个不同的发育中的人类大脑中，该研究发现了15752个基因，其中包含基因、异构体和/或剪接数量性状位点，将3739个定位于细胞背景。

基因表达遗传性在发育过程中下降，可能反映了细胞异质性的增加和神经元成熟的内在特性。同种异构体水平的调控，特别是在妊娠中期，介导了最大比例的GWAS遗传性。通过共定位，确定了五种疾病中约60%的GWAS基因座的优先机制，超过了成人大脑的发现。最后，将基因和异构体共表达网络中的结果置于背景中，揭示了发育和疾病中转录组调控的全面图景。总之，该研究已经在发育中的人类大脑中产生了大规模的、跨种群的基因、异构体和剪接调控资源，为复杂的神经发育和精神疾病的遗传基础提供了全面的发育和细胞类型信息的机制见解。

另外，2024年5月24日，加州大学洛杉矶分校Luis de la Torre-Ubieta及 Michael J. Gandal共同通讯（中南大学刘春宇为合作作者）在Science在线发表题为"Developmental isoform diversity in the human neocortex informs neuropsychiatric risk mechanisms"的研究论文，该研究提供了人类新皮层在发育过程中异构体多样性的综合景观。这种对同工异构体和剪接事件的广泛编目揭示了NDD的潜在机制，并为探索与这些疾病相关的罕见遗传变异提供了机会。该研究也为发育性脑障碍的分子基础提供了重要的见解，并为有针对性的治疗干预铺平了道路。为了方便对这个数据集的探索，开发了一个在线门户网站(https://sciso.gandallab.org/)。

2018年12月14日，中南大学刘春宇等团队合作在Science在线发表题为"Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder"的研究论文，该研究整合来自ASD、SCZ和BD的RNA-seq和遗传数据为机制洞察和治疗开发提供了定量的全基因组资源。这些数据揭示了所涉及的分子途径和细胞类型，强调了剪接和同工异构体水平基因调控机制在定义细胞类型和疾病特异性中的重要性，并且，当与全基因组关联研究相结合时，允许发现候选风险基因。

2018年2月9日，加州大学洛杉矶分校Daniel H. Geschwind团队（中南大学刘春宇为合作作者）在Science在线发表题为"Shared molecular neuropathology across major psychiatric disorders parallels polygenic overlap"的研究论文，该研究使用转录组分析作为五种主要精神疾病——自闭症、精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症和酗酒——的分子脑表型的定量读数，并与匹配的对照组进行比较。该研究确定了在这些条件下共享和独特的基因表达扰动的模式。转录失调的共享程度与跨疾病的多基因(基于单核苷酸多态性)重叠有关，表明存在实质性的因果遗传成分。主要神经精神疾病的神经生物学结构的综合系统级视图展示了分子趋同和特异性的途径。

通过大规模的全基因组关联研究(GWASs)，成千上万的遗传风险位点已经与神经发育和精神疾病密切相关。然而，由于大多数相关的GWAS变异存在于人类基因组的非编码区域，通常在大连锁不平衡(LD)块中，真正的潜在因果变异和靶基因在很大程度上仍然未知。因此，后GWAS时代的关键障碍是确定GWAS变异的特异性、位点水平的分子影响。由于风险位点在人类基因组的调控区域丰富，解决这一挑战的一个主要方法是通过统计共定位、转录组全关联研究(TWASs)和相关方法，将风险变异与基因表达数量性状位点(eQTLs)的组织特异性参考面板联系起来。这促使了几次大规模的努力，以产生综合的功能基因组纲要，将人群水平的等位基因变异与人类大脑中的基因表达谱联系起来。然而，尽管这些资源已经为几十个神经精神风险位点提供了生物学上可解释和有意义的注释，但大多数仍未得到机制上的注释。

基因调控高度依赖于特定的潜在发育阶段、组织和细胞环境，越来越多的证据表明，发育中的人类大脑与神经精神疾病的遗传风险有关，包括自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症(SCZ)。因此，一些研究已经开始描述人类大脑发育过程中基因表达的遗传控制，发现基因调控在这一过程中受到严格控制，并丰富了神经精神风险。然而，由于这些研究都是小规模的，精确定位发育时间或阐明发育中的人类大脑中基因调控的全部程度的能力是有限的。

发育中的人类新皮层的综合转录组调控图谱（图源自Science）

该研究展示了基因、异构体和剪接调控在发育中的人类大脑中跨越650个不同的供体的广阔视野。进一步提供特定于人类大脑发育第一和第二阶段的xQTL图谱，以及跨三个遗传祖先的xQTL图谱，通过跨祖先精细图谱利用由此产生的等位基因多样性来缩小潜在的候选对象因果的遗传关联。通过这项工作，与更大的成人大脑参考小组相比，该研究优先考虑了两倍多的神经发育和精神疾病GWAS位点的风险基因和候选分子机制，强调了在解释遗传风险变异时发育背景的重要性。最后，构建了基因和同型异构体水平的共表达网络，将这种多基因风险置于无监督的、系统水平的发育和细胞类型特异性的环境中。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh0829

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adh7688

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aat8127

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aad6469