Neuron丨情绪和动机的控制中心：外侧缰核

2024年5月21，瑞士洛桑大学基础神经科学系Manuel Mameli等在Neuron杂志发表 “The behavioral relevance of a modular organization in the lateral habenula”，揭示了外侧缰核模块化组织的行为相关性。

“我们大脑的一个微小但强大的部分，可以帮助我们感受、决策和从经验中学习。它就像我们情绪和动机的控制中心，影响着我们的情绪和动机，我们对事物的感受以及我们所做的选择。”-------外侧缰核(LHb)

生存的行为策略依赖于大脑根据周围环境不断进行的更新，外部刺激：中性的、积极的和消极的将核心信息传递给大脑，在大脑中，一个复杂的解剖网络快速地组织行动，包括接近或逃跑，并调节情绪。非人类灵长类动物、啮齿类动物和硬骨鱼的神经成像和生理学研究表明，外侧缰核在将外部信息转化为生存行为方面发挥着关键作用。

图一 LHb在脑回路中的解剖整合

大多数投射到LHb的输入来自边缘结构和基底前脑区域，来自下丘脑外侧（LHA）的神经元广泛支配LHb区域。这些LHA轴突几乎覆盖整个LHb并释放谷氨酸，增强动作电位放电。在LHb上的投射也源自终纹床核（BNST），该结构有助于社交性和动机等功能。与LHA投射相比，BNST轴突局限于LHb的一个特定区域，即内侧LHb区域。内侧隔（MS）调节情绪、导航和记忆，通过不同的方式投射到LHb神经传递：这些研究揭示了LHb传入神经支配的两个基本特征：给定的投射刺激和抑制LHb神经元的能力。除了涉及动机和情绪的边缘结构外，LHb还接收来自基底前脑的输入，重新反映其在行动选择或决策中的相关性。这些解剖和功能数据强调了控制LHb神经元的不同连通性，突出了该模块的相关性。虽然多巴胺和血清素系统代表了被广泛研究的LHb靶点，但它们并不是来自LHb的唯一输出。由于LHb的复杂解剖结构以及快速神经递质共同释放的特征，使得该结构在神经科学的许多领域具有很高的吸引力。

图二 将LHb功能和行为联系起来揭示了厌恶和奖励编码的特殊特征

LHb的分子和连接模块有助于指导行为，所有这些都对生存至关重要，LHb已经成为一个关键节点。越来越多的证据表明，暴露于不同的体验可以调节神经元活动，诱导短时间和/或持久的突触适应，并触发LHb内的转录变化。人类、非人类灵长类动物、啮齿动物和硬骨鱼的LHb神经元表现出主要的兴奋性反应刺激（意想不到的和预期的）。在体电生理学和体内的钙动力学记录表明，大部分的LHb神经元在各种厌恶体验中表现出兴奋，包括电击、喷气刺激、社会攻击和模仿捕食者攻击的潜在刺激。此外，LHb神经元也被新生儿的痛苦发声激活。因此，LHb神经元是独立于其性质的负效价刺激的检测器。双光子钙成像显示，LHb神经元对电击、辐射热显示出兴奋性和抑制性反应。值得注意的是，这种厌恶事件编码的多样性也延伸到神经元对奖励的反应。总之，这些研究揭示了LHb神经元对厌恶和奖励事件的反应的异质性。总之，LHb对协调广泛的行为调控至关重要。尽管已经取得了重要的进展，但关于解释LHb如何调节如此庞大的行为指令库的生物学机制，许多问题仍未得到解答。LHb神经元对不同刺激的动态和异质性反应如何影响行为的复杂性尚不清楚……

图三 经历和疾病后LHb的适应

大量实验证据表明，LHb神经元经历广泛的依赖于经验的突触适应，这与特定的行为结果存在因果关系。研究者对LHb的兴趣建立在与精神疾病相关的大量发现上，包括情绪障碍、精神分裂症和物质使用障碍。LHb与重度抑郁症密切相关，特别值得注意的是有研究强调了LHb神经元中爆发放电模式的相关性，以及它们对NMDA受体和星形胶质细胞功能的依赖。LHb超极化中Kir 4.1钾通道的星形细胞过表达和LHb神经元的突发放电增加导致抑郁样状态。相比之下，Kir4.1基因敲低，LHb神经元去极化，减少了突发放电，单剂量的Kir4.1抑制剂可以逆转Kir4.1过表达驱动的抑郁表型，并作为一种快速起病的抗抑郁药发挥作用。对抑郁症中LHb爆发活动的研究可能表明，在这个大脑区域内存在一个“抑郁印记”。是否有一个特定的LHb神经元亚群改变其爆发活动来介导抑郁表型？抑郁状态也是药物成瘾的一个特征，特别是在戒断期间，个体经历身体和情感症状，包括焦虑（强烈的痛苦）、快感缺乏和应激敏感性增强。可卡因或阿片类药物暴露后的戒断期会诱导LHb突触和信号传导过程的重构。神经影像学研究的进展为精神分裂症和饮食失调患者的LHb不对称性紊乱提供了初步证据。如何将这些进展转化为有效的临床治疗是该领域的一个持续目标。

综上所述，推进记录和操纵LHb的方法，以及计算工具和基于人工智能的行为分析，是该领域向前迈出的重要一步。认识LHb内的模块化组织对于增强对LHb在健康和疾病中的作用的理解至关重要。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.04.026

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