30秒给药！重塑免疫治疗体验—皮下注射PD-L1抑制剂开启免疫优化治疗新时代

前言

随着免疫治疗的迅速发展，患者生存期不断延长，临床对肿瘤免疫治疗药物的的安全性、治疗体验和生存质量改善有了更高的期待。PD-1/PD-L1单抗作为一种生物制剂，静脉输注（IV）与皮下注射（SC）成为免疫治疗药物给药的最主要选择。其中，恩沃利单抗作为我国自主研发的PD-L1抑制剂，也是全球首款可通过皮下注射给药的PD-L1抑制剂，凭借其疗效与皮下注射的给药方式，实现了PD-L1治疗中“鱼”和“熊掌”的兼得。

优化治疗：IV与SC大不同

抗肿瘤药物不断“更新换代”，但其创新已不再局限于药理作用机制，也需要关注侵入性更小、更为便捷的给药途径创新以改善患者用药可及性和依从性1。其中，通过优化药物分子结构专门开发的首创抗肿瘤药物——皮下制剂恩沃利单抗具有独特优势，它保持了PD-L1抗体药物高疗效、安全性良好的优点，又具有分子量小、亲和力高、常温下稳定、SC给药方便的特点。一项上海市卫生和健康发展研究中心开展的研究量化比较了恩沃利单抗（SC）及其他PD-1/PD-L1抑制剂（IV），由于给药途径不同所带来的医疗资源消耗差异。研究共观察98人次的注射并收集相关信息，其中69人次通过IV接受PD-1/L1，29人次通过SC接受PD-L1（恩沃利单抗）2。结果显示，IV与SC给药方式的不同，会带来明显差异。

医护视角：SC给药便捷，可规避错配风险并有效减少剂量计算和药物配置的时间，节约医疗资源

相较于PD-1/L1抑制剂（IV）在准备阶段和输液阶段的临床操作路径，SC能简化临床操作路径，降低药品错配风险（图1）。此外，无论联合化疗或未联合化疗，SC相较于IV，均可以节省护理人员总操作耗时。平均每次注射，SC可节约护理人员操作时间2.1分钟；未联合化疗时，SC对时间的节省更加明显（8.5 vs 12.5分钟）。恩沃利单抗SC仅需30秒，进一步减少医疗资源的占用，提高临床管理效率，降低医疗成本。

图1. IV与SC的临床操作路径

患者视角：SC可以节约时间和经济成本，减少疼痛和不适感，进一步改善生活质量

对于患者而言，SC同样可以缩短输注时间。相较于IV，SC联合化疗和未联合化疗分别节约患者时间73.2和90.4分钟（联合化疗：99.7 vs 26.5分钟；未联合化疗：113.9 vs 23.5分钟）。

除此之外，IV给药需要额外的溶液和输注装置、耗材等，也更容易增加经济成本。研究显示，从药品验收至监测结束可节省患者79.16分钟，折合59元（以2023年人均GDP折算），节省注射费、抗肿瘤药物配置费31元。因此，每次注射，SC可节省患者时间及费用折合共90元的成本。SC不仅带来了患者可以在就近医院甚至家中用药的可能，且明显减少了就医差旅劳顿以及所产生的相关费用。国外的一项观察性研究表明，相比SC，免疫治疗IV给药平均每次的费用差异高达265.17欧元（95%CI, €231.99- €298.35）3。另外，在抗肿瘤治疗过程中，许多癌症患者都经历了多次IV药物治疗，对于不能IV给药或IV给药有困难的晚期肿瘤患者，SC给药是更优选择。

SC不仅节约了时间和经济成本，也减少了IV给药对患者造成的不适，降低了输注相关不良反应等不良事件的风险。而治疗时间的减少，某种程度上可能会对患者的心理状况产生帮助。减少患者出现抑郁、焦虑等负面情绪，进一步改善患者的用药依从性。一项关于SC肿瘤生物制剂的系统综述发现4，SC给药的便利性和健康相关生活质量（HRQoL）均优于IV，更利于患者的综合管理（图2）。

图2. 研究手稿及大会摘要结果中IV与SC的对比

“双重优势”，恩沃利单抗兼顾疗效与SC剂型优势

恩沃利单抗作为中国研发的创新PD-L1抗体药物，为重组人源化PD-L1单域抗体Fc融合蛋白注射液，可结合人PD-L1蛋白，并阻断其与受体PD-1的相互作用，解除肿瘤通过PD-1/PD-L1途径对T细胞的抑制作用，调动免疫系统的抗肿瘤活性杀伤肿瘤。不同于传统的抗体结构，恩沃利单抗是一种缺失轻链的单域抗体，即抗体结合区只包含重链，分子量仅为常规抗体的一半。此结构使其与抗原的结合方式更加灵活，其与PD-L1的结合能力比PD-1强（约1000倍），而不与PD-L2结合，故具有较高的结合亲和力和特异性，同时结构更加稳定，分子量小，组织穿透力强，使得SC给药成为可能（图3）。

图3. 传统抗体与恩沃利单抗结构对比

恩沃利单抗具有良好的耐受性和安全性，恩沃利单抗的国内II期临床研究的安全性数据显示，103例微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）实体瘤患者中，16例患者（15.5%）发生3-4级与药物相关治疗期间不良事件（TEAE），无研究药物相关5级TEAE。此外，值得注意的是，免疫性肺炎发生率为0%、结直肠炎发生率为0%。同时，恩沃利单抗采用SC给药，输注不良反应发生率为0%；注射部分反应发生率仅为8.7%，且均为1-2级5，已获批用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗。

目前，随着SC给药的恩沃利单抗循证医学证据不断丰富，《CSCO胃癌诊疗指南》、《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》、《NCCN子宫肿瘤临床实践指南》等15部权威指南共识均认可了恩沃利单抗的临床使用价值。随着实体瘤围术期治疗逐步走向免疫时代，恩沃利单抗凭借其优势剂型、疗效及安全性为外科助力，有望改变今后围术期免疫治疗模式，成为MSI-H/dMMR结直肠癌、肺癌、胃癌、妇瘤等实体瘤免疫治疗的优效选择。

总 结

皮下注射30秒给药的恩沃利单抗与传统PD-1/PD-L1抗体相比具有明显的差异化优势，其安全性良好、可SC给药、给药便捷，大大缩短给药时间，更好地改善患者生活品质，造就患者多重获益，为实现更优的患者管理的目标迈出了关键的一步！

参考文献：

1.抗肿瘤药物创新皮下制剂临床应用的药事服务专家共识[J/OL].中国医院药学杂志:1-11[2024-05-10].http://kns.cnki.net/kcms/detail/42.1204.R.20240419.1748.002.html.

2.朱琳，胡嘉浩，刘宇晗等. 中国恶性肿瘤患者使用静脉与皮下给药PD-1/PD-L1抑制剂的卫生资源使用比较研究[C].2024金陵-齐鲁药物经济学论坛.

3.Mihajlović J, Bax P, van Breugel E, et al. Microcosting study of rituximab subcutaneous injection versus intravenous infusion[J]. Clinical Therapeutics, 2017, 39(6): 1221-1232. e4.

4.Anderson KC, Landgren O, Arend RC, Chou J, Jacobs IA. Humanistic and economic impact of subcutaneous versus intravenous administration of oncology biologics. Future Oncol. 2019;15(28):3267-3281.

5.Li J, Deng Y, Zhang W, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14(1): 95.

编辑：Coco

审校：Coco

排版：KIKI

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