Nat Commun丨腹侧苍白球神经元不同调控VTA驱动接近与回避

腹侧苍白球（VP）包含GABA能和谷氨酸神经元，投射到腹侧被盖区（VTA），其刺激分别驱动接近和回避。然而，对于VP细胞类型塑造VTA活动和驱动行为的机制知之甚少。

基于此，2024年5月18日美国加州大学圣地亚哥分校神经科学系Thomas S. Hnasko研究团队在Nature communications杂志发表了“Ventral pallidum GABA and glutamate neurons drive approach and avoidance through distinct modulation of VTA cell types”揭示了腹侧苍白球GABA和谷氨酸神经元通过不同的 VTA细胞类型调节驱动接近和回避。

在这里，作者发现VP GABA和谷氨酸神经元在接近奖赏或通过传递厌恶刺激的过程中都被激活。刺激VP GABA神经元抑制VTA GABA，但激活多巴胺和谷氨酸神经元。相反，VP谷氨酸神经元激活VTA GABA以及多巴胺和谷氨酸神经元，尽管驱动厌恶。然而，VP谷氨酸神经元在厌恶相关的伏隔核（NAc）中诱发了多巴胺，但在奖赏相关的NAc中减少了多巴胺的释放。该研究主要揭示VP对VTA的异质投射是如何参与形成接近和回避行为。

图一 VP GABA和谷氨酸神经元都被食欲和厌恶强化激活

作者在VGAT-Cre或VGLUT2-Cre动物的VP中表达GCaMP，并植入光纤，用于检测VP细胞类型中的钙活性。首先测量在20分钟的实验中，当小鼠接近（即嗅、抓或吃）高脂肪高蔗糖食物（HFHS）时钙信号的反应。随着动物接近HFHS，研究者比较了前10个和后10个HFHS相互作用的信号没有明显差异，表明两种VP细胞类型稳定编码食欲行为。接下来还评估了VP细胞类型对一个非食欲的新物体大理石的反应，随着动物的接近，VP GABA和谷氨酸能神经元在与大理石的前10个相互作用中活动增加。然而，与前10次相互作用相比，两种VP细胞类型的活性都较低。这些数据表明VP细胞类型的活动编码欲望价值、新奇性。研究者还监测了完成舔食行为期间的活动，小鼠自由地吃草莓牛奶，自发地舔舐，可以按不同长度的舔舐间隔（ILI）进行分类。与HFHS消耗一致的是，两种VP细胞类型在舔舐开始时活性增加。

图二 VP GABA和谷氨酸神经元被厌恶刺激激活

接下来，作者研究了VP细胞类型对负效价食物刺激的反应。提供不同的标准巧克力味食品颗粒或涂有奎宁（一种苦味促味剂）的相同颗粒。在与巧克力和奎宁涂层小球相互作用时，两种VP细胞的活性都增加。然而，VP GABA 神经元对奎宁涂层颗粒的反应明显低于对巧克力颗粒的反应，而 VP 谷氨酸能神经元对巧克力和奎宁涂层颗粒的反应没有显著差异。本实验表明，VP GABA神经元优先对美味的味觉刺激作出反应，而VP 谷氨酸能神经元在这方面的区分能力可能较差。然后，作者研究了VP细胞类型对非味觉厌恶刺激的反应。在一个5秒的听觉线索（条件刺激，CS）结束后，小鼠接受了一个短暂的电击（非条件刺激，US）。两种VP细胞的活性都增加。然而，只有VP GABA细胞对CS有反应，这种反应在消失过程中持续存在。VP 谷氨酸能神经元在条件作用或消失过程中对CS没有反应。这些发现表明，VP GABA能神经元的活动编码了预测厌恶刺激的线索。

图三 VP GABA神经元刺激抑制VTA GABA神经元，但激活VTA DA和谷氨酸神经元

尽管VP细胞类型之间存在明显差异，正和负强化物在VP GABA和谷氨酸能神经元中诱导了类似的反应，两者在对食欲、新奇或厌恶刺激的接近或传递时都做出了反应。在实时位置偏好（RTPP）实验中，小鼠在2个大小相等的隔室之间移动，其中进入指定为“活动”的一侧启动VP GABA神经元的40 Hz刺激，并从活动侧退出时候终止刺激。作者使用光遗传刺激VP GABA神经元，同时检测VTA中的钙活性。使用实时位置偏好实验比较了家笼环境中被动刺激（非行为刺激）和行为刺激的反应。在RTPP中，VP GABA神经元刺激导致VTA DA神经元活性急剧增加，然后随着刺激偏移而衰减。对于VTA GABA神经元，RTPP过程中刺激VP GABA神经元导致活动抑制。以上结果表明，激活VP GABA神经元抑制VTA GABA神经元。

总结

在目前的研究中，作者使用光纤记录检测自由行为小鼠中VP细胞的钙信号。VP GABA神经元对引起接近的刺激作出反应，包括食物和新物体，但也对引起回避的厌恶刺激作出反应。上述结果表明，VP GABA和谷氨酸能神经元都可以响应奖励性、新奇或厌恶刺激而被激活，但在VTA细胞类型中驱动明显不同的反应。此外，VP调节VTA神经元的能力会受到动物是否参与导致VP激活的行为的影响， VP活动失调可能会导致与药物成瘾和其他神经精神疾病中常见的强迫性寻求奖励相关的适应不良行为。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-48340-y

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