洛马林达大学团队揭示TACE/ADAM17参与青春期慢性应激神经行为反应

2024年5月11日，洛马林达大学Johnny D. Figueroa团队在Brain and behavior发表“Role of the prefrontal cortical protease TACE/ADAM17 in neurobehavioral responses to chronic stress during adolescence”，揭示了前额叶皮质TACE/ADAM17在青春期慢性应激神经行为反应中的作用。

慢性青少年压力影响调节自上而下的行为控制的前额叶皮层网络。然而，导致应激引起的大脑和行为改变的神经生物学途径仍未知。慢性应激会影响大脑生长因子和免疫反应，进而可能破坏前额叶皮质网络的成熟和功能。去整合素-金属蛋白酶17（ADAM17）又称为肿瘤坏死因子-α转换酶(TACE)，在大脑成熟、行为和炎症反应中具有重要功能。本研究旨在探究压力对前额叶皮层的影响，以及TACE/ADAM17是否在这些反应中起作用。青春期的慢性应激降低了听觉惊吓反射和社交互动，同时增加了内侧前额叶皮质的TACE/ADAM17 mRNA水平。作者发现接受前额叶皮质TACE/ADAM17 siRNA治疗的大鼠表现出饮食模式的改变（光照周期期间增加食物摄入量和进食区时间）。

图一 青春期期间的心理社会压力暴露会减弱听觉惊吓强度和社交指数，同时增加mPFC中的TACE/ADAM17 mRNA水平

TACE/ADAM17对于不同生长因子和炎症介质的切割至关重要。作者采用了社会心理压力(PSS)模型，让固定的鼠与家猫接触两次，每次1小时，PSS会产生持续长达4个月的恐惧和焦虑样行为，该模型包含了PSS的关键元素，如不可控性、不可预测性、缺乏社会支持和创伤的再经历。PSS减少了动物与同性同种动物的社交互动。采用qRT-PCR分析来评估PSS对mPFC中TACE/ADAM17 mRNA水平的影响。结果显示，应激大鼠的TACE/ADAM17 mRNA水平升高明显。发现TACE/ADAM17 mRNA水平与听震惊反射（ASR）幅度变化之间存在显著的负相关关系。作者还发现，mPFC中的TACE/ADAM17 mRNA水平与社交Y迷宫中和同品系动物相互作用时间密切相关。

图二 社会心理压力会导致惊吓反应和自然行为的改变

作者计算了在观察笼子测试过程中每种行为的行为概率。主成分分析（PCA）产生了三个因素，成分1主要关于进食和步行，成分2关于嗅探和梳理，成分3主要包括饮水和站立，表明大鼠暴露于PSS在家笼中的行为转变。四个主要的行为集群：(1)进食（进食和饮水），(2)维持（梳理和休息），(3)行走（跳跃、抽搐和行走），(4)探索（站立和嗅探）。惊吓反应的一个主要结果是测量注意力和唤醒状态ASR的大小，作者使用ASR方法将动物根据情绪进行分组，并确定应激源和饮食操纵对大鼠的短期和长期影响，发现PSS暴露降低了ASR的大小。

图三 TACE/ADAM17 siRNA 给药和 PSS 对行为的长期影响

作者进一步探究前额叶皮质TACE/ADAM17 siRNA给药和PSS对行为的长期影响。各组之间的累积进食时间、ASR幅度和潜伏期、社交互动持续时间以及总运动距离具有可比性。结果发现青少年压力对社会行为的影响在所有条件下都不是一致的，但会根据前额叶皮层中TACE/ADAM17的表达而有所不同。这突出了这两个变量在塑造社会行为方面的复杂相互作用。尽管组间ASR大小和潜伏期相似，siRNA大鼠ASR的变化增加。这一发现表明，TACE/ADAM17可能在调节这种反射及其习惯化的前额叶网络中发挥作用。UNEX和EXP大鼠在观察两组间WD摄入量差异不明显，在重新引入致肥饮食后，TACE/ADAM17 siRNA大鼠在间断给予致肥饮食后比对照组消耗更多的食物。这种效应只是短暂的，因为在重新引入致肥饮食后的24小时内，大鼠表现出类似的食物摄入量。在创伤应激的关键亚急性阶段（如恐惧记忆巩固），下调TACE/ADAM17的表达可以减轻或预防与应激相关的行为并发症。TACE/ADAM17沉默也可能改变了最初接触测试条件下的学习和记忆过程。治疗窗的概念可能有助于深入了解观察到的长期效应的潜在解释。

综上所述，本研究整合了行为、神经成像和分子数据以证明青少年慢性应激对广泛的自然行为、前额叶皮质组织完整性和TACE/ADAM17 mRNA水平的长期影响。此外，本研究还表明前额叶皮质TACE/ADAM17是应激相关运动活动和饮食的潜在调节器。

文章来源

https://publons.com/publon/10.1002/brb3.3482

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