他又双叒叕发Science了，第24篇正刊！他说现代科研竞争，在于超常想象力！南开大学校友一作！

“现代科研竞争，不在于智力，而在于超常想象力”。“C-H键活化领域第一人”、著名化学家余金权深刻诠释了“充满想象力的发现”到底是怎样的，他在C-H活化领域已经实现了众多令化学界称道的突破，截止到今日，已发表300多篇文章，其中12篇Nature，12篇Science。

即便在云集了众多天才的科学家群体当中，他也以满脑子奇思妙想而著称，就像他那一头摇滚乐手般的爆炸卷发一样澎湃。

北京时间2024年5月16日，余金权教授团队在Science期刊上以题为“Enantioselective remote methylene C−H (hetero)arylation of cycloalkane carboxylic acids”发表了他们第24篇NS正刊。

羰基化合物中γ-和δ-立体中心的立体选择性构建是不对称合成的关键目标。研究人员报道了手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体，它能够实现游离环烷羧酸的对映选择性钯催化远程γ-C−H（杂）芳基化，这是有机合成中重要的碳环结构单元。该反应同时建立了γ-三级和α-四级立体中心，对映体过量高达>99%，从而提供了多种环状手性合成子和生物活性分子。通过使用具有相反构型的手性配体构建含有三个手性中心的碳环，可以实现两个亚甲基C-H键的顺序对映选择性编辑。还实现了对映选择性远程δ-C−H（杂）芳基化，以建立δ-立体中心，这对于使用经典方法来访问特别具有挑战性。南开大学校友Tao Zhang与Ziyu Zhang为本文共同一作。

【反应发展】

环烷羧酸的对映选择性远程亚甲基C-H芳基化已成为不对称合成中的关键技术。手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体的开发使得钯催化的远程γ-C-H（杂）芳基化反应成为可能。这些反应同时建立γ-三级和α-四级立构中心，并具有高对映体过量（高达>99% ee）。该方法提供了广泛的环状手性合成子和生物活性分子的途径。

以前的方法在亚甲基C-H键的对映选择性活化方面面临局限性，特别是对于环丙基和环丁基以外的底物，这些底物由于s特征增加而更具反应性。这种新方法克服了这些限制，使得亚甲基C-H键能够在更远的位置官能化。

为了发展该反应，选择1-丙基环戊烷-1-甲酸和4-碘苯甲酸甲酯作为模型底物。测试了各种手性配体，吡啶酮基序被证明对于亚甲基C-H键激活至关重要。通过对这些配体的广泛修饰和测试，六元螯合恶唑啉-吡啶酮配体TZ-10被认为是最佳配体，γ-芳基化产物的收率达到74%，ee达到97%。

图 1. 通过活化亚甲基 C-H 键实现对映体选择性官能化

【芳基和杂芳基碘化物范围】

将优化的条件应用于各种芳基和杂芳基碘化物，以探索该反应的范围。对位取代的芳基碘化物，从给电子基团到吸电子基团，均具有良好的耐受性，产生具有优异对映选择性（90%至97% ee）的γ-芳基化酸。氟、氯和溴等卤素取代基也兼容，使产品具有93%至98% ee。间位和邻位取代的芳基碘化物也表现良好，形成中等至良好产率（58%至85%）和高对映体过量（90%至98% ee）的产品。杂芳基碘化物，包括具有呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基和吡啶基的杂芳基碘化物，产生具有中等至优异对映选择性（82%至>99%）的产物。

图 2. (杂)芳基碘适用于对映选择性 g-芳基化

【环烷酸范围】

然后研究了环烷羧酸的范围。各种在α位带有醚或酯官能团的烷基取代酸是相容的，可提供83%至97%ee的产品。α-芳基取代的酸也表现良好，产生的产物具有81%至94%ee。值得注意的是，市售的α-芳基环戊烷羧酸与杂芳基碘化物偶联，以中等产率和优异的对映体过量（93％至94％）生产HDAC抑制剂前体。对不同环尺寸的环烷烃（包括六元环、七元环和八元环）进行了测试，并提供了ee率为99%的γ-芳基化产物。这证明了该方法在各种环烷烃底物上的多功能性。

图 3. 对映选择性 g-芳基化的环状脂肪族范围

【对映选择性 δ-C–H（杂）芳基化】

探索了手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体实现更远端 δ-亚甲基 C-H 键对映选择性芳基化的潜力。使用2-(1-甲基环戊基)乙酸作为模型底物，获得具有90%至93% ee的所需产物。各种官能化芳基和杂芳基碘化物成功偶联，产生 δ-芳基化产物，其 ee 值为 82% 至 95%。具有 β-乙基和 β-丙基取代基的底物也表现良好，提供了 90% 至 93% ee 的产品。然而，2-环戊基乙酸和具有 β-苯基取代基的底物产生的产物的对映选择性降低。

图 4. 对映选择性 d-(杂)芳基化的范围

【合成应用】

1,2-二芳基取代的碳环的构建对于药物发现具有重要意义。开发了连续对映选择性C-H芳基化工艺来制备多种1,2-芳基化碳环。使用具有相反构型的手性配体，以30%至74%的产率获得第二芳基化和杂芳基化产物。该方法提供了一种合成具有高非对映选择性的复杂碳环的通用方法。通过在制备与药物发现相关的复杂分子结构中的多种应用，证明了所开发方法的综合效用。将不同的芳基或杂芳基顺序引入环烷烃骨架的能力为以立体控制的方式快速构建分子复杂性提供了可能性。这对于生成潜在治疗剂的多种立体异构体特别有价值。

图 5. 应用

【总结】

该研究在对映选择性C-H活化领域取得了重大进展，特别是通过开发手性双功能恶唑啉-吡啶酮配体系统，该系统可有效介导环烷羧酸的远程γ-和δ-亚甲基C-H芳基化。该方法表现出高对映选择性和广泛的底物范围，为构建富含sp 3的手性分子提供了强大的工具。未来的方向包括提高系统的反应性和选择性，以及扩大转化范围以包括烷基化和乙烯基化过程。

来源：高分子科学前沿

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