抗体药即将“杀红眼”的蓝海！

1、前言

过敏性疾病包括哮喘、慢性荨麻疹、特应性皮炎 (AD) 和嗜酸粒细胞性食管炎等。 过敏药物市场规模预计2024年为210.5亿美元，到2029年将达到310.7亿美元，复合年增长率为8.10%。

目前该类疾病通过长期使用类固醇的激素来进行治疗，但该类药物会有脱靶、耐受性等问题。随着单克隆抗体 (mAb) 技术的发展，过敏性疾病药物已经发生了“鸟枪换炮”的变化。通过特异靶向参与过敏疾病发病的免疫通路，实现了针对性治疗，这些抗体药物的脱靶效应越来越少，患者的耐受性也得到提高，并且提供了更多的治疗候选药物。

图注：过敏疾病的信号通路及靶点

2、过敏治疗的生物制剂

Omalizumab奥马珠单抗

图注：奥马珠单抗作用机制示意图

奥马珠单抗是诺华公司开发的，人源化的单克隆抗体，可与IgE的Cε3恒定区结合，阻止IgE 与受体FcεRI的结合同时降低循环IgE水平，从而减少炎症介质（如组胺、前列腺素和半胱氨酰白三烯）的释放。

图注：奥马珠单抗销售趋势

Mepolizumab美泊利单抗

美泊利单抗是GSK公司开发的人源化单克隆抗体，可与 IL-5 结合，阻止其与其受体（免疫球蛋白 G1 kappa 8）结合。IL-5 的作用是刺激嗜酸性粒细胞的生长、分化、募集、激活和生命周期，阻断IL-5受体通路的阻断会导致嗜酸性粒细胞的增殖减少从而避免过敏反应。

Reslizumab瑞利珠单抗

Reslizumab 是一种人源化的IgG4 κ型抗体药物，和美泊利单抗一样靶向IL-5蛋白。IL-5 受体的激活会导致多种信号通路的激活，包括JAK/STAT、MAPK、PI3K 和NF-κB，从而导致参与嗜酸性粒细胞分化、脱颗粒、存活、增殖、趋化性和粘附的基因转录。Reslizumab 通过阻止与IL-5 受体复合物的 α 链结合来中和循环 IL-5。

图注：瑞丽珠单抗审批时间轴

Benralizumab贝那利珠单抗

Benralizumab 是一种人源化 IgG1κ、靶向IL5Rα 的抗体药物。Fc 可以与 NK 细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上的 FcγRIIIa区域结合，从而通过抗体依赖的细胞毒性杀伤嗜酸性粒细胞，阻断嗜酸性粒细胞信号传导和增殖。

图注：贝那利珠单抗作用示意图

Dupilumab度普利尤单抗

Dupilumab 是一种全人源化抗 IL-4 受体α (IL-4Rα) 的IgG4，可阻断 IL-4 和IL-13 信号。这些信号是B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞和嗜碱性粒细胞的激活路径，阻断后可以治疗炎症相关疾病。

Tezepelumab特泽鲁单抗

Tezepelumab 是一种针对胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP) 的人源化单克隆抗体IgG2λ。TSLP 驱动树突状细胞促进幼稚 T 细胞分化为Th2 细胞。此外，TSLP可以直接驱动肥大细胞分泌Th2细胞因子。Tezepelumab 阻断TSLP 与其受体结合，从而减少嗜酸性粒细胞、IgE、IL-5、IL-13和 FENO 的产生。

图注：TSLP靶点作用机制

Tralokinumab曲洛单抗

Tralokinumab 是一种针对 IL-13 的人源化IgG4 单克隆抗体，可阻断其与 IL-13 受体的结合。这可以防止 Th2 细胞因子的进一步释放和IgE 相关炎症的发生。

图：Tezepelumab 批准时间轴

3、过敏疾病药物的未来

3.1哮喘的未来治疗

除现有药物外，哮喘的治疗还存在许多潜在的靶点，包括抗 TSLP 和前列腺素D2 受体拮抗剂，以及更下游的靶点（IgE、IL-4Ra、IL-5和IL-5R)。

3.2 慢性荨麻疹（CU）

上市的 CU 生物制剂包括Dupilumab 和Ligelizumab。除此外， 正在开发的治疗 CU 的其他靶点包括Siglec-8、Th2细胞上表达的趋化剂受体 (CRTh2) 拮抗剂、Bruton 酪氨酸激酶抑制剂和脾酪氨酸激酶 (Syk) 抑制剂。

未来的靶点还可能包括 Mas 相关G 蛋白偶联受体 X2、组胺 4 受体、C5a、CD88、抑制性肥大细胞受体、IL-33、IL-25、TSLP和干细胞因子等。

图注：已上市的生物制剂

3.3 特应性皮炎的未来的治疗

目前正在研究治疗 AD 的其他生物疗法包括靶向IL-13、IL-31和IL-22 的疗法。

4、结论

过敏性疾病的生物制剂的领域在过去几年中迅速扩大，并且还在继续扩大。通过针对更具体的靶点，单克隆抗体疗法通常可能比其他抗炎疗法具有更少的全身副作用。